药业有限公司变更控制管理规程

1、药业有限公司 变更控制管理规程 文件号 QA-00-014H 原文件号 QA-00-014G 颁发部门：QA 生效日期 2016年1月1日 分发范围：各部、办 失效日期 复印数 18 页码 1/20 1. 目的 制定本公司的变更控制管理程序，使所有的变更均能得到合理控制，减少对产品质量的 影响。 2. 范围 本规程适用于可能影响生产和产品质量的所有变更。包括下列各方面： 1）物料供应商；2）规格标准；3）分析方法；4）厂房设施；5）辅助系统；6）仪器设 备（包括计算机硬件）；7）生产工艺；8）标签和包装；9）计算机软件；10）其他 3. 责任 1）QA负责起草、编写、修订，负责对相关人员进行本

2、 SOP的培训和执行。 2）各相关部门负责对本部门人员进行本 SOP的培训和执行。 3）相关部门遵照执行。 4. 定义 1）变更：指药品生产的原辅料、工艺、处方、设备、环境、包装材料以及产品的质量 标准等因素发生了变化。 2）变更控制：指对药品生产中各种因素的变更进行控制。 3）重大变更：指可能会对产品质量起显著性影响的变更。 4）一般变更：指对产品内在质量（安全性、有效性）存在潜在影响的变更或可能产生 微小影响的变更。 编写人 签名/日期： 部门：QA 审核人 部门 生产部 QA 签名/日期 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 2/20 批准人 签名/日期： 部门：总经理助

3、理（质量） 5规程： 5.1变更的分类 根据变更的性质和深度以及这些更改对生产和产品质量影响程度，将变更分为重大变 更与一般变更。 5.1.1重大变更 A1合成路线的变更或催化剂的变更； A2基本的制造工艺或技术的变更，例如：过滤过程变成离心操作，或相反； A3反应体系组分的显著改变（例如：一个关键组分替代另一个），或引入新试剂 /新溶 剂的工艺变更； A4反应物摩尔比的显著改变； A5最终溶剂系统的变化，例如：把有机溶剂改为水； A6改变关键工艺参数或参数要求范围变宽，比如时间、温度、压力、数量等； A7关键物料供应商的改变； A8已验证系统的流程变更，或可能影响产品质量的设备变更（如：设备

4、运行方式、构 造或材质发生改变）； A9放宽质量标准限度或删除检验项目将影响产品质量的变更； A10关键物料、中间体和成品分析方法的改变； A11使用新建筑进行最终工序生产； A12成品的内包装材料改变； A13已验证的清洁方法、取样方法的改变； A14产品有效期、复验期、贮存条件或稳定性试验方案的改变； A15其他可能对产品主要特性有重大影响的变更。 5.1.2 一般变更 B1在批准的工艺规程范围内增加工艺控制点； B2增加生产过程中的质量控制点； B3摩尔比不变情况下投料量的改变； B4非关键工艺条件和参数的变更，如不影响产品质量的加料顺序的改变等; B5工艺控制参数变更至更严格的范围；

5、批准人 签名/日期： 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 3/20 B6同类型或相似的设备的变更； B7 一般物料供应商的改变； B8修改一般物料的分析方法； B9放宽质量标准限度或删除检验项目不影响产品质量的； B10提高质量标准或增加检验项目； B11标签及外包材的变更； B12公司质量体系和生产体系的机构或主要人员发生较大变化; B13批生产记录的改变； B14产品规格的增加或取消； B15其他对产品主要特性没有影响的变更。 5.1.3对于其它不能确定对产品质量有影响的变更由 QA根据具体情况确定变更类型，实施 相应管理 5.1.4对于操作规程

6、（SOP）的变更，一般情况下按照SOP起草、审核、批准和使用标准 操作程序（QA-00-001 ）中SOP修订的规定执行，并在SOP更改记录中载明。如操 作规程变更中涉及到可能影响产品质量的操作的， 经QA评估后按变更控制流程执行。 5.2变更控制程序 5.2.1变更控制基本要求： 1） 为确保公司生产稳定，保证产品质量，与产品质量有关的任何变更都应当按规定经质 量部门批准后方可实施。 2） 需要经过注册官方或客户批准的变更，应经过批准后方可实施。 3） 变更控制工作中所有活动应有记录， 所有变更的文件和记录应予以保存， 不论变更是 成功或失败。 4） 变更实施前应确保所有相关文件已得到修订，

7、并且所有相关人员已得到培训。 5.2.2根据变更范围和变更需求确定变更申请部门。 5.2.3变更控制流程： 1）变更申请： 由变更申请部门填写变更控制表（RD-QA-047 ）的A部分，给出变更名称，选择变 批准人 签名/日期： 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 4/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 更范围并填写变更分类号，用简短的语句对变更内容进行概述，逐条对变更前后的情 况、变更原因和变更的合理性进行详述 （如有支持性材料，需附在变更控制表后）， 给出计划变更的时间，报部门负责人审核后交分管变更的综合 QA员。 综合QA对变更

8、控制表进行格式审查，确认变更申请内容是否完整、描述清晰详尽， 如不完整的，应要求变更申请人补充完整。然后综合QA根据变更内容和性质确定变更 类型是一般变更还是重大变更，并在变更登记表 （RD-QA-049 ）中进行登记及给 予变更编号。 2） 变更评估：包括以下工作： A 变更申请人按变更控制表中的内容到各部门流转审核，包括 QC、生产部门、注 册部、EHS部门以及其他相关部门。各部门按照变更控制表的要求审核变更申请， 给出相应的意见。 B 变更申请部门将经过各部门审核和评估的变更申请交给分管 QA，由分管QA进行综合 评估，列出受影响的文件，制定详细的变更方案（若有必要，由质保部组织相关部门

9、 召开变更审评会，对收到的变更申请进行审查、评估 /风险评估、讨论研究和实施计 划），交QA经理和分管质量负责人审批。 C. QA经理和分管质量负责人根据变更申请审核和评估的情况， 决定是否批准变更申请。 D 变更申请批准后，由变更实施负责人按照QA确认的工作计划实施变更方案（如验证、 稳定性试验、数据对比、文件修订等），分管QA及时跟踪变更方案实施情况，记录在 变更控制表D部分中，如有相关支持性材料应附后。 E.分管QA组织相关部门共同评估变更方案实施结果，评估内容主要包括：是否完成了 变更申请表和变更方案规定的工作、 变更的合理性、对生产控制的影响、中间体或成 品质量变化、文件修订情况、稳

10、定性试验数据、与注册法规的符合性、合理性建议等， 说明变更是否可行，并记录在变更控制表 D部分中。 3） 变更批准： QA经理和分管质量负责人根据变更方案实施情况和评估结论决定是否批准变更的执 行。 4） 变更申报： 对于需要向注册官方、客户等相关方申报或通知的变更，在变更内部批准时应注明药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 5/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 并在内部批准之后由注册部负责向相关方进行申报，具体参照 5.2.4条执行。 5） 变更实施： 变更取得内部批准及相关方批准（如适用）后，由分管 QA组织变更相关部门实施， 并跟踪实施情况。如有必要，分

11、管QA应制定变更实施计划，经QA经理和质量负责人 审批后再组织实施。 6） 变更效果评估： 由分管QA确认变更实施后的情况，评估是否达到变更预期目的、对产品质量或生产 等过程的实际影响等，在变更控制表 G部分中说明。如变更没有达到预期目的， 或产生了没有预计到的影响，或发生其他异常情况的，分管 QA应制定相应的处理措 施（如补救措施或建议按变更失败处理等）。 当改变关键物料供应商、与产品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备、 中间体或成品的质量标准以及其他影响产品质量的主要因素时，还应当对变更实施 后最初三个批次的产品质量进行评估（对于立即实施的变更，指同步验证批及紧接 着同步验证批的生

12、产批次，共三批；对于未立即实施的变更，指变更实施后生产的 前三个生产批）。由分管QA负责反馈该三批产品的生产及产品质量情况和相应记录， 填写在变更控制表G部分中。 7） 变更关闭： 分管变更的综合QA在确认变更工作全部完成及相关文件均已归档后， 关闭变更，并在变 更登记表中登记变更完成情况。 QA经理共同确认变更的关闭。 8） 变更失败： 对于变更申请、评估、注册申报、实施后效果评估等过程中发生失败而被否决的变 更，由分管QA另外制定工作计划以评估和消除变更研究及变更实施工作造成的影响， 并组织相关部门按计划工作，跟踪反馈完成情况。综合 QA在确认变更失败所造成的 影响已全部消除（或经评估该影

13、响可以接受） 之后，经QA经理共同确认后关闭变更， 并在变更登记表中登记。 5.2.4变更的注册管理要求 1）根据产品注册国家现行法规的要求或与客户签订质量协议的要求，需要批准之后才 能实施的变药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 6/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 更，需得到相关方批准后才能实施。 2） 由注册部负责将变更申请报有关药政部门审批，或按规定通知有关药政部门。 3） 对于签署了质量协议的客户，根据质量协议的要求由注册部或质保部将变更通知客 户。对于其他客户，则由注册部按照该客户注册国家的现行法规要求评估变更的严 重程度，属于重大变更的则在上报药

14、政部门的同时通知客户。对于涉及场地与合成 路径的重大变更，至少应在变更实施前 180天通知客户；其他影响产品质量或安全 的变更至少应在变更实施前60天通知客户。变更均以“变更通知函” （见附件四） 的形式通知客户。 4） 对于相关方批准后才能实施的变更，注册部在接到批准证明后 1周内应将该证明转 给QA，并在变更控制表中确认。QA应立即将该证明纳入变更档案中， 并按5.2.3 条安排实施变更。 5.2.5对于紧急变更或不能预知的变更，变更部门可以先口头通知质保部和其它受影响的 所有部门，然后及时补交变更控制表并按相关程序执行。 5.3变更编号按部门进行分类，编号规则为“部门类别号 -年号+年流

15、水号”（写法为： QC-09005，M1-09003）。部门类别号按文件编号系统标准操作规程（ QA-00-004） 中SOP类别编号进行编制。年号用两位数字表示（0199）;年流水号为三位数字 （001999），以时间先后编排。 - 年流水号=001999 - 4 年号=0199 部门类别号 A 6.相关SOP QA-00-004 文件编号系统标准操作规程 7附件 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 7/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 附件一：变更处理流程图 附件二：变更控制表记录编号: 附件三：变更登记表记录编号： RD-QA-049E 附件四：变更通

16、知函RD-QA-047E 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 8/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 附件一：变更处理流程图 变更申请部门提出变更 综合QA登记、编号、审核 各相关部门审核（风险评估） 分管QA评估、制定变更方案 不批准 批准 变更部门组织实施变更方案 QA经理和质量负责人 审批变更申请和万案 变更失败 必要时消除变更影响 变更关闭 相关文件归档 分管QA组织相关部门评估 变更方案实施结果 变更不可行 变更可行 否 是 不批准 批准 QA经理和质量 负责人审批 变更是否涉及注册 注册部申报/通知相关方 分管QA组织实施变更 （如适用，另定实施计

17、划） 接受 分管QA评估变更 实施后效果 厂 f 综合QA关闭变更 变更相关文件归档 是 不接受卜 重新评估并 作出处理意见 1 处理后是否可行 否 变更控制管理规程 QA-00-014H 9/20 附件二：变更控制表记录编号： RD-QA-047E .多药业有限公司记录编号：RD-QA-047E 生效日期：2012-10-01 变更控制表 A 变更申请提出（由变更申请部门填写） 变更 名称 变更申 请部门 变更申请人 编号 变更 类型 重大变更（）一般变更（）分类号（） 申请日期 年月日 变更 范围 物料供应商（）规格标准（）分析方法（）厂房设施（）辅助系统（） 仪器设备（含计算机硬件） （

18、）生产工艺（）标签和包装（）计算机软件（）其他（） 变更 概述 变更 详细 情况 （应说明变更前后的详细情况、变更原因和合理性说明，必要时可以附表说明） ： 计划 变更 时间 所属 部门 主管 意见 签名：日期：年月日 备注 “变更范围”栏在选中的括号内打“2” 。 第1页共5页 批准人 签名/日期： 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 10/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理(质量) B.变更申请审核(由变更相关部门填写) QC意见 理化 测试 1、 现有测试方法是否支持该变更？ 是否不适用 2、 测试方法是否需要开发和验证？ 是否不适用

19、3、 现有测试方法是否需要验证来支持该变更？ 是否不适用 4、 这次修订是否影响以前的数据？ 是否不适用 微生物 测试 1、 现有测试方法是否支持该变更？ 是否不适用 2、 现有测试方法是否需要验证来支持该变更？ 是否不适用 3、 这次修订是否影响以前的数据？ 是否不适用 其它 需 说明 事项 签名：日期：年月日 生产部门 意见 1、 生产设备是否支持该变更？ 是否不适用 2、 该变更是否在验证过的工艺参数范围内？ 是否不适用 3、 该变更是否需要验证？ 是否不适用 4、 该变更是否会影响正常生产？ 是否不适用 5、 该变更是否需写入预维修计划？ 是否不适用 6、 该变更是否需写入校验计划？

20、是否不适用 7、 该变更是否影响已储存或发放的物料？ 是否不适用 8、 产品的储存条件是否发生变化？ 是否不适用 9、 其它需说明事项： 签名：日期：年月日 注册部门 意见 1、 该变更是否需要得到有关药政部门或客户的批准？ 是否不适用 2、 该变更是否需要通知有关药政部门？ 是否不适用 3、 该变更是否需要通知客户？ 是否不适用 4、 其它需说明事项： 签名：日期：年月日 EHS部门 意见 1、 该变更对于环境是否有负面影响？ 是否不适用 2、 该变更对于安全和健康是否有负面影响？ 是否不适用 3、 其它需说明事项： 签名：日期：年月日 涉及相关 部门意见 部门：签名：日期：年月日 备注 (

21、1)各部门意见在“是否不适用”选项中选中处打“2” 。 (2 )在“涉及相关部门意见”一栏， 当涉及某一部门时则由该部门填写； 若未涉及， 则由 QA在该栏写上“ N/A并签名与写上日期。 HO 药业有限公司记录编号: 生效日期：2012-10-01 续前页 第2页共5页 RD-QA-047E 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 11/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） L22 药业有限公司记录编号: 生效日期：2012-10-01 续前页 C .变更申请评估（由QA填写） 1、 该变更是否需要供应商的资格审核？ 是否 不适用 2、 原辅料的质量标准是否发生变

22、化？ 是 否 不适用 3、 中间体的质量标准是否发生变化？ 是否 不适用 4、 成品的质量标准是否发生变化？ 是 否 不适用 5、 是否需做设备的IQ、OQ和PQ？ 是 否 不适用 6、 是否需要对设备进行清洁验证？ 是 否 不适用 7是否需要对工艺重新验证？ 是否 不适用 8、 是否需要进行比较研究？ 是否 不适用 9、 该变更是否可能影响产品的稳定性？ 是否 不适用 10是否需要做新的稳定性研究？ 是 否 不适用 11是否需要对员工进行培训？ 是 否 不适用 12是否需要得到有关药政部门或客户的批准？ 是否 不适用 13根据以上评估该变更申请是否合理？ 是否 不适用 14、其它需说明事项:

23、 变更可能影响的文件（包括修订前后的文件编号和名称，必要时可以附表说明） 变更方案（应说明工作内容和要求、预计完成日期、责任人等，必要时可以附表说明） 分管QA签名：日期：年月日 QA经理意见： 签名：日期：年月日 分管质量负责人意见： 签名：日期：年月日 第3RD-QA-047E 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 12/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 页共5页 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 13/20 批准人签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司记录编号：RD-QA-047E 生效日期：2012-10-01 续前页

24、 D 变更方案实施反馈和评估（由分管QA填写） 变更方案实施反馈（应按照变更方案的要求逐条反馈执行情况，必要时可以附表说明） ： 签名：日期：年月日 评估意见： 记录人：日期：年月日 参加评 估人员 部门 姓名 职务 部门 姓名 职务 E.变更审批 QA经理审核意见： 签名：日期：年月日 分官质量负责人批准意见： 签名：日期：年月日 相关方意见（含该变更涉及的注册官方及客户） ： 注册部确认签名：日期：年月日 注：如不涉及相关方意见，由分管 QA在该栏中写上 “N/A并签名与写上日期。 第4页共5页 变更控制管理规程 QA-00-014H 14/20 药业有限公司记录编号：RD-QA-047E

25、 生效日期：2012-10-01 续前页 F.如适用，变更实施工作计划和审批 （由QA填写） 变更实施工作计划（应说明变更实施工作内容和要求、预计完成日期、责任人等，必要时可以附表说明） 分管QA签名：日期：年月日 QA经理审核意见： 签名：日期：年月日 质量负责人批准意见： 签名：日期：年月日 G .变更实施及实施后反馈（由分管QA填写） 变更实施工作反馈 （如适用，应按照变更实施工作计划的要求逐条反馈执行情况， 必要时可以附表说明） 分管QA:日期： 年月日 如适用，变更实施后前三批产品的生产和质量情况反馈（必要时可以附表） ： 分管QA:日期：年月日 变更实施后情况评估： 分管QA:日期

26、：年月日 H .变更关闭（由分管变更的综合 QA填写） 变更工作计划中所列工作是否全部完成？ 否其他需说明的事项 变更文件是否全部归档？ 否 变更是否成功？ 否 变更是否可以关闭？ 否 综合QA :日期：年月日 QA经理：日期：年月日 注：对于上述不适用的内容，由分管 QA注明“ N/A ”，并签名和写上日期。 第5页共5页 变更控制管理规程 QA-00-014H 15/20 批准人 签名/日期： 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 16/20 附件三：变更登记表记录编号: RD-QA-049E 药业有限公司记录编号：RD-QA-049E 变更登记表

27、 生效日期：2012-10-01 | 批准人 签名/日期: 变更发生部门： 使用部门： 开始使用日期：年月日 本册页码范围：页至页 年第本 药业有限公司 药业有限公司记录编号：RD-QA-049E 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 17/20 生效日期：2012-10-01 变更登记表 序号 变更名称 编号 变更 类型 变更分 类号 变更内容简述 变更申请 日期 变更结论及 完成日期 经办人 备注 页码: 批准人 签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 变更控制管理规程 QA-00-014H 18/20 附件四：变更通知函 1）国内客户 （该通知函

28、方括号内的内容是需要根据实际情况填写的） 变更通知函 XXX公司： 本公司近期进行了变更，具体情况见下表: 序号 变更内容描述 变更合理性说明 执行情况 1 xxxx年xx 月xx日开始 执行。 2 经政府部门 或相关部门 批准后执行。 如果您需要更多上述变更的信息，请联系我们 药业有限公司（盖章） 质量保证部XXXX年XX月XX日 变更控制管理规程 QA-00-014H 19/20 批准人 签名/日期： 部门：总经理助理（质量） 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 20/20 批准人 签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 2）国外客户 （该通

29、知函应用公司信纸打印，方括号内的内容是需要根据实际情况填写的） Date: Notification about the changes of Product Name Dear valuable customer, We, Zhejia ng Tia ntai Pharmaceutical Co., Ltd., hereby inform you of the followi ng cha nges: No. Brief of cha nge Justificati on Executi ng 1 Executed since 2 Will be executed after approve

30、d by relative authority or concerned party If you require further in formatio n about the cha nges, please feel free to con tact us by the followi ng methods: Attention: contact person s name Email: contact person s email Tel. No.: contact person s telephone number Yours Si ncerely, Signature: signe

31、d by the drafter, and also stamp here with the company English seal Name: En glish n ame of the drafter( Ch in ese n ame of the drafter) Positi on: positi on of the drafter 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 21/20 批准人 签名/日期: 部门：总经理助理（质量） 8.更改记录 原版本号 更改内容 新版本号 生效日期 :新起草 QA-00-014A 2005年5月22日 QA-00-014A 1、 去除

32、第5.3条。 2、 第5.2条“变更控制的管理及要求”变成“变 更控制程序”。 3、 去除5.2.1条。 4、 第5.2.4增加变更方案实施情况反馈表。 5、 第5.2.5增加变更结果评估及变更实施情况 跟踪表。 QA-00-014B 2006年8月26日 QA-00-014B 1、 增加了重大变更第10）条“放宽质量标准限 度将影响产品质量的”；第12）“已验证的 清洁方法、取样方法的改变”；第13）条“产 品复验期的改变”。 2、 增加了一般偏差第7）条“放宽质量标准限度 不影响产品质量的或提高质量标准”。 3、 对变更处理程序第5.2.4条， 第5.2.5条进行修 订，对变更进行具体描述

33、，使其更具操作性。 4、 取消了变更方案实施情况反馈表 （RD-QA-096） ； 将 变更方案实施情况反馈 表与变更结果评估及变更实施情况跟踪 表合并为变更实施反馈及结果评估表 （RD-QA-048）。 5、 在附件中增加了变更处理流程图。 QA-00-014C 2008年1月1日 QA-00-014C 1、 定义项增加了内容。 2、 增加“第5.2.6条”变更的注册管理要求。 3、 将第5.1.1条中的第5）条细化，改为：已验证 设备的材质、结构，已验证系统的流程的变 更； 4、 增加附件二、附件三、附件四。 QA-00-014D 2009年11月20日 药业有限公司 变更控制管理规程 QA-00-014H 22/20 批准人 签名/日期: 部门：总经理助理（质量） QA-00-014D 1、 修改变更范围第1条和第7条； 2、 修改并增补5.1条变更分类的内容； 3、 增加5.2.2条关于变更申请部门的规定； 4、 调整和细化5.2.3和附件一的变更控制流程； 5、 修改5.3变更编号规定； &修改附件二：变更申请表，去掉“是否需 要验证”栏，修改审核条款，增加“分管质 量负责人审批”栏； 7、 将附件三 变更实施反馈及结果评估表 改 名为 变更方案实施情况反馈及评估表，并 调整其中的内容； 8、 在附件四变更登记表中增加变更申请日 期和变更结果登记栏。 QA-