环孢霉素A治疗再生障碍性贫血的疗效和机制

1、    环孢霉素A治疗再生障碍性贫血的疗效和机制          1，而且并无年龄限制。Bacigalupo2与Rosenfeld33分析治疗时中性粒细胞绝对计数(ANC)0.2×109/L与ANC0.2×109/L两组SAA患者对CsA治疗反应的区别,前组早期死亡率高于后组，12个月时的反应率两组相同。Bacigalupo等2的结果表明WBC5×109/L组患者对CsA反应率显著低于WBC5×10945。患者从初诊到应用C

2、sA治疗不同间隔的患者在对CsA反应率上无明显差异4-1·d-1，或调整剂量使血中CsA浓度为200400g/L3，或使肌酐水平基础值的150%5，副作用大时再降低CsA剂量。从开始应用CsA到显效(网织红细胞计数增加)一般至少需要2个月4，长者可达3年，还有需要持续应用CsA的依赖患者6。部分停CsA后复发者继用CsA仍然有效3,67认为，CsA与ATG/ALG作用机制不同，二者结合将提高有效率，许多临床应用证明了这一点。Tong等8通过实验得出推断，CsA有效的再障患者发病机制不同于ATG/ALG有效者。1.3 CsA的副作用1：CsA的常见副作用有肝、肾功能损害，上消化道反应，

3、高血压以及多毛、齿龈增生、疲劳、肌肉痛等，这些都随CsA的减量及停用而减轻或消失。Tooze9报道1例再障患者经CsA治疗后有效，但发展为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。2 CsA治疗再障的机制2.1 CsA与T细胞：许多人在应用CsA治疗再障时，检测了患者治疗前后T细胞亚群的分布及变化(T3、T4、T8及T4/T8),结果为治疗前T4、T4/T8下降，治疗后上升， T3、T8的变化报道不一致10。CsA治疗PRCA亦有效1。多数学者认为CsA能调节再障中失衡的T细胞亚群使之正常,这种调节通过CsA对T细胞增殖、分化与功能的影响而发生，其中包括对淋巴因子生成的调节。2.2 CsA与白细胞介

4、素2(IL-2):异常升高的IL-2能协同T细胞、干扰素(IFN-)抑制造血从而导致全血细胞降低11,12。部分再障患者的IL-2及其受体(IL-2R)水平显著高于正常对照，且同病情呈正相关13。Leonard等1认为,CsA主要作用是抑制T细胞生成IL-2,阻断细胞毒性T细胞对IL-2的反应性激活,还可能阻断T细胞IL-2R的表达。我们的研究表明，近半数SAA患者IL-2与其可溶性受体(sIL-2R)水平高于正常人,经CsA治疗后IL-2、sIL-2R水平显著下降14。2.3 CsA与IFN-：IFN-在体内外都有造血抑制作用。经有丝分裂原刺激的SAA患者的淋巴细胞上清液中IFN-水平升高。

5、Orosz提出CsA能抑制T细胞生成IFN-，因 CsA治疗后再障患者的淋巴细胞体外IFN-生成正常。Nakao等15在检测了23例再障患者CsA治疗前骨髓单个核细胞(BMMNC)IFN-的表达(检测其mRNA扩增),结果显示，13例CsA治疗有效患者中有12例治疗前可检测到IFN-的mRNA;无效患者中仅3例可检测到(P=0.003）；7例有效患者中4例的IFN- mRNA消失。由此得出：某些再障患者的BMMNC表达IFN-基因并伴随IFN-的过度生成而抑制造血；CsA能抑制T细胞生成IFN-，解除其对造血的抑制；治疗前检测再障患者BMMNC的IFN-基因表达可预测患者对于CsA的反应。2.

6、4 CsA与粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)形成:Tong等8研究了CsA对SAA患者BMMNC体外CFU-GM生长的作用，3例用CsA治疗有效,其BMMNC体外经CsA孵育后，CFU-GM生长比治疗前平均增加2.4倍；ALG治疗有效者及正常人的变化不明显。这说明SAA患者对CsA治疗有效者其BMMNC在体外对CsA也有效，而对ALG治疗有效者其BMMNC在体外对CsA无效。2.5 CsA与HLA基因：Nakao等16认为某些再障患者单用CsA有反应,提示免疫机制在其发病中有重要作用。为了弄清楚CsA依赖患者对CsA的反应性是否同一定的HLA-类基因相关，Nakao等测定了59例用CsA治疗的

7、再障患者的HLA-等位基因。结果显示，26例有效患者中13例为CsA依赖者，其中10例有HLA-等位基因单倍型：DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602；另13例非CsA依赖者都没有该单倍型；而且有该单倍型的再障患者对CsA的反应率(71%)明显高于另一单倍型HLA-DR2:DRB1*1502-DQA1*0103-DQB1*0601(36%)(P0.043)及没有HLA-DR2的患者(35%)(P=0.033)；三组患者在年龄、病情及病程方面都无显著差异。综上所述，CsA是治疗再障的有效药物;再障患者本身的病理特征(如白细胞计数、E/G、sIL-2、sIL-2R、IFN-水平

8、)及CsA的用法剂量、疗程与ALG/AT G和(或)促造血药并用影响其临床疗效；CsA治疗再障的机制为：调节T细胞亚群比例;抑制T细胞表达IL-2R、生成IL-2及T细胞对IL-2的反应性;抑制T细胞生成IFN-及IFN-对造血的负调节；间接提高CFU-GM生长。以上各方面作用可能同一定的HLA-类基因相关。作者单位：300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院张乃红(现在山西省人民医院,太原  030012）、邵宗鸿参 考 文 献1 Leonard EM,Raefsky E,Griffith P,et al.Cyclosporine therapy

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