A型肉毒毒素局部注射对远隔部位F波影响的临床研究

1、A型肉毒毒素局部注射对远隔部位F波影响的临床研究【关键词】 ,A型肉毒毒素；痉挛性斜颈；远隔效应；,F波；,运动神经元 摘要 目的 观察A型肉毒毒素局部注射后远隔部位F波改变，揭示对脊髓运动神经元兴奋性的影响，探讨机制。 方法 选取29例原发性痉挛性斜颈患者，应用A型肉毒毒素进行颈部肌肉注射治疗，检测和比较注射前、注射后1周和1216周尺神经及胫神经F波的潜伏期及出现率。 结果 痉挛性斜颈患者A型肉毒毒素局部注射后1周及1216周，尺神经及胫神经M波波幅、潜伏期和神经传导速度与注射前无显著差异；局部注射后1周，尺神经及胫神经F波潜伏期较注射前显著延长（P<0.05），出现率无显著

2、差异；注射后1216周，尺神经及胫神经F波潜伏期及出现率与注射前无显著差异；胫神经和尺神经F波潜伏期变化值（注射前后差值）没有显著差异，与A型肉毒毒素注射剂量无明显相关性。 结论 A型肉毒毒素局部注射存在"远隔效应"， 远隔部位F波潜伏期显著延长，脊髓运动神经元兴奋性显著降低，注射部位距离及剂量不起决定作用，其发生机制复杂，可能多因素参与。 关键词 A型肉毒毒素；痉挛性斜颈；远隔效应； F波；运动神经元 Abstract Objective To evaluate the remote F-wave and excitability of the spinal motone

3、urons changes after local intramuscular administration of botulinum toxin type A. Methods Botulinum toxin type A was injected into neck muscles of 29 patients with idiopathic torticollis spasmodicus. The latency and persistence of F- waves of the ulnar nerve and the tibial nerve were recorded bilate

4、rally and compared immediately before （time 0） and 1 and 1216 weeks after the injections. Results The amplitude， the latency and conductive velocity of the M-waves of the ulnar nerves and the tibial nerves were unchanged at times 1 week and 1216 weeks after BTX-A injection. The latency of the F-wave

5、s of the ulnar nerves and the tibial nerves were prolonged significantly at times 1 week（P<0.05） and recovered 1216 weeks after BTX-A injection. The persistence of the F-waves were unchanged at times 1 week and 1216 weeks after BTX-A injection. No significant correlation of the change of late

6、ncy was found with the spreading distance and the used dosage of BTX-A. Conclusion It proposes the remote effects after local BTX-A application. The remote F-wave latency is prolonged and the excitability of remote spinal motoneurons is decreased after local BTX-A application. No significant correla

7、tion of the changes of F-wave was found with the used dosage and spreading distance of BTX-A. Possibly， its pathophysiological mechanism is very complex， and many causes are involved. Key words botulinum toxin type A; torticollis spasmodicus; remote effects; F-wave; motoneuron A型肉毒毒素（Botulinum Toxin

8、 Type A， BTX-A）是由肉毒梭菌产生的一种嗜神经性细胞外毒素，临床应用广泛。BTX-A局部注射存在的"远隔效应"（remote effect）为 BTX-A局部注射后非注射部位出现一系列变化，及不能用肉毒毒素局部扩散加以解释的改变1。F波测定对判断整个运动神经的传导功能，特别是运动神经元兴奋性有着重要的临床价值。目前，国内外有关BTX-A局部注射对远隔部位F波及脊髓运动神经元兴奋性影响的文献甚少，本文就其进行研究和总结。 1 资料与方法 1.1 一般资料 病例来自2003年12月至2004年10月浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科门诊和住院治疗的痉挛性斜颈患者，

9、共治疗29例，其中男性6例，女性23例；年龄2364岁，平均（42.42±10.93）岁；身高145185 cm，平均（161.28±9.63）cm；病程2个月8年，平均（40.44±20.26）个月。 纳入标准： 均为原发性痉挛性斜颈患者2；未合并其他部位肌张力障碍；试验前均未接受药物或手术治疗；试验前均未接受过BTX-A局部注射。排除标准： 多发性周围神经病，如遗传性运动感觉神经病、急慢性脱髓鞘性神经病、糖尿病性和尿毒症性神经病以及其他一些多发性神经病；患有重症肌无力、Lambert-Eaten综合征、运动神经元病等全身神经肌肉疾病；近1周内使用某些加重神经肌

10、肉接头传递障碍的药物，如奎宁、氨基糖甙类抗生素、吗啡等；注射部位感染、凝血功能障碍、严重心、肝、肾等疾病、孕妇及哺乳期妇女。 1.2 方法 1.2.1 BTX-A局部注射 注射药物为兰州生物研究所生产的BTX-A，批号为（97）卫药准字（兰）S-01号，为冻干结晶品，每支含100U，置于-5-20，低温冰箱保存。使用时用生理盐水稀释至25U/mL，用1mL皮试注射器、4号针头注射，在0.5h内应用。肌电引导下对痉挛性斜颈患者受累肌肉进行肌内注射，一般包括胸锁乳突肌、头夹肌、斜方肌、肩胛提肌、半棘肌及斜角肌等。每位患者的注射剂量因其受累肌肉及病情程度不一而异，总注射剂量为100200U，平均（1

11、47.20±42.32）U3。 1.2.2 电生理检测 在非屏蔽室内（室温2228），应用丹迪keypoint肌电图仪，4采用皮肤表面电极，放置参考电极于相应被检肌肉的肌腱处（即"肌腹肌腱式"记录），对被检者左右两侧尺神经及胫神经进行M波及F波检测。检查尺神经时，于腕部给予超强刺激，于小指展肌处记录；检查胫神经时，刺激电极置于内踝前下方，于拇展肌处记录。进行F波电生理检测时，20个超大刺激以1HZ频率刺激尺神经及胫神经，增益为200v/cm，扫描速度为510ms/cm。检测时间为注射前、注射后1周及1216周，记录尺神经和胫神经神经传导速度，小指展肌和拇展肌M波潜

12、伏期和波幅，F波最短、最长、平均潜伏期和出现率。 1.3 统计学处理 本研究数值以（平均数±标准差）表示，使用带有SPSS/11.0的Compaq Pentium /1000计算机进行统计分析，采用方差检验（Dunnett法）、t检验和Pearson相关分析，P<0.05为显著差异，P<0.01为非常显著差异。 2 结 果 2.1 基本数据 29例痉挛性斜颈患者参加M波和F波的检测，其中12例完成全部的3次检测；4例未完成第2次的随访检测；15例未完成第3次的随访检测。 2.2 M波 痉挛性斜颈患者BTX-A注射后1周及1216周，尺神经及胫神经M波波幅、

13、潜伏期和神经传导速度与注射前无显著差异，见表1表1 痉挛性斜颈患者肉毒毒素局部注射前、后尺神经及胫神经M波检查结果比较 注：注射后1周及1216周与注射前比无显著差异， P>0.05。 2.3 F波 痉挛性斜颈患者BTX-A注射后1周，尺神经及胫神经F波最短潜伏期、最长潜伏期、平均潜伏期较注射前显著延长（P<0.05），而出现率无显著差异；注射后1216周F波潜伏期及出现率与注射前无显著差异，见表2。表2 痉挛性斜颈患者肉毒毒素局部注射前、后尺神经及胫神经F波检查结果比较注：与注射前比， *P<0.05，余无显著差异。 数变化值间的相关性分析2.4 尺

14、神经与胫神经F波潜伏期变化值（注射后1周数值减去注射前数值）比较 局部注射BTX-A后，痉挛性斜颈患者尺神经F波最短潜伏期、最长潜伏期及平均潜伏期变化值依次为（1.39±0.51）ms，（1.49±0.45）ms，（1.59±0.47）ms，胫神经F波最短潜伏期、最长潜伏期及平均潜伏期变化值依次为（1.19±0.66）ms，（1.34±0.61）ms，（1.51±0.57）ms，两者之间无显著差异。 2.5 注射剂量与F波潜伏期变化值间的相关性分析 痉挛性斜颈患者尺神经F波最短潜伏期、最长潜伏期、平均潜伏期变化量与BTX-A注射剂量之

15、间的相关程度均较低，相关系数依次为0.24、0.11、0.26，经Pearson分析无明显相关性；胫神经F波最短潜伏期、最长潜伏期、平均潜伏期变化量与BTX-A注射剂量之间的相关程度均较低，相关系数依次为0.10、0.18、0.07，经Pearson分析无明显相关性。 3 讨 论 传统认为，BTX-A的作用部位主要在神经肌肉接头，而近年研究发现BTX-A局部注射对远隔部位也有作用，即"远隔效应"，可在远隔部位表现出轻微的临床症状，如头昏、疲劳、不适和全身乏力等，且为电生理学研究所证实5。 F波是周围神经接受超强刺激后，神经冲动逆行沿运动神经的近端向脊髓传导，兴奋前角细胞后返

16、回的电位，其潜伏期、波幅和出现率等参数由运动神经元及相关结构的兴奋性决定，是检查运动神经元功能的重要指标。Wohlfarth等6研究发现，痉挛性斜颈患者局部注射BTX-A后1周，在小指展肌和胫前肌记录到的M波没有变化， F波最短、平均潜伏期延长，出现率减少，注射后5周均恢复到注射前水平。国内学者7对偏侧面肌痉挛、Meige综合征及痉挛性斜颈等运动障碍性疾病患者进行了BTX-A局部注射治疗，并且检测注射后尺神经及胫神经F波的改变，但因为病种不单一，结论的可靠性受影响，本研究仅对痉挛性斜颈患者进行研究，更具科学性，且发现，BTX-A局部注射后1周，M波潜伏期、神经传导速度及波幅没有改变， F波最短

17、、平均、最长潜伏期显著延长，出现率没有改变，注射后1216周恢复到注射前水平，提示BTX-A局部注射可引起远隔部位F波改变，可降低远隔部位脊髓运动神经元的兴奋性。 Fisher 8研究认为，F波出现率可受到前一个F波影响，建议临床上使用的重复刺激频率是0.5HZ或更低频率。本研究F波出现率在BTX-A注射前后并没有明显改变，可能与本研究使用的重复刺激频率（1HZ）有关，提示F波出现率在一定程度上不能敏度地反映BTX-A对远隔部位脊髓运动神经元兴奋性的影响。 本研究发现，BTX-A局部肌内注射后，尺神经的电生理变化程度并没有比胫神经明显， 而BTX-A注射剂量与F波潜伏期改变程度并无相关性，提示

18、注射部位距离及剂量对远隔部位F波变化并不起决定作用。本研究（或Wohlfarth等6研究）发现，BTX-A局部注射可使F波潜伏期延长1ms（或3ms）以上，而单纤维肌电图证实，肉毒毒素对终板的阻滞作用仅可以把潜伏期延长到30150us9。因此，传统的理论难以解释肉毒毒素局部注射对远隔部位脊髓运动神经元兴奋性的影响。 目前，对肉毒毒素局部注射降低远隔部位脊髓运动神经元兴奋性的机制还尚未明了。BTX-A可能通过血源途径或神经末梢摄取，逆向运输，直接或非直接地到达运动神经元，对运动神经元产生阻滞作用，引起运动神经元兴奋性降低 10。BTX-A的肌松作用可能对肌肉的传入感觉神经和血管产生解压缩作用，并

19、通过直接阻滞肌梭活动，反射性地引起运动神经元活动减少 11。有研究12发现，BTX-A局部肌内注射可引起注射部位对应节段的小鼠脊髓运动神经元神经递质相关基因（如胆碱乙酰基转移酶基因、降钙素基因相关肽、脑啡肽基因和胆囊收缩素等）表达改变，这可用于解释BTX-A局部注射改变脊髓运动神经元兴奋性的病理生理过程。以上机制并不相互排斥，BTX-A可能通过多种途径降低远隔部位脊髓运动神经元兴奋性，但尚待深入研究。 本研究随访病例数量不足，特别是第3次随访失访病例较多，同时临床上部分患者因症状改善不显著而来院追加剂量或因局部副作用较重而返院就诊，均增加了这类病例比例，对结果造成了一定的影响，难以完全显示BT

20、X-A对F波的确切影响。因此，尚需要更多的随机对照试验来证实本研究结论。 参考文献 1 Comella CL， Thompson PD. Treatment of cervical dystonia with botulinum toxinsJ. Eur J Neurol， 2006， 13（S1）：16-20. 2 Zetterberg L， Halvorsen K， Farnstrand C， et al. Objective assessment of cervical dystonia： a pilot studyJ. Acta Neurol Scand， 2005， 112（4）：2

21、48-253. 3 Jankovic J. Botulinum toxin therapy for cervical dystoniaJ. Neurotox Res， 2006， 9（2）：145-148. 4 Fisher MA. Comparison of automated and manual F-wave latency measurementsJ. Clin Neurophysiol， 2005， 116（2）：264-269. 5 Slawek J， Reclawowicz D. The central action of botulinum toxin type A assessed by brain auditory and somatosensory evoked potentialsJ. Neurol Neurochir Pol， 2004， 38（2）：93-99. 6 Wohlfarth K， Schubert M， Rothe B， et al. Remote F-wave changes after local botulinum toxin application. Clin Neurophysiol， 2001， 112（4）：636-640. 7 肖哲曼，董红娟，初红，等.局部注射A型肉毒毒素后远隔部位F