DNA甲基化与肿瘤关系

1、DNA甲基化与肿瘤甲基化与肿瘤发生的关系发生的关系 胡胡 辰辰 50110831002 DNA甲基化及其作用甲基化及其作用 肿瘤细胞特征肿瘤细胞特征 甲基化与肿瘤发生的关系甲基化与肿瘤发生的关系 DNA甲基化的意义甲基化的意义DNA甲基化甲基化 DNA 甲基化生物体在DNA 甲基转移酶(DMT) 的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。 DNA甲基化修饰是一种重要的表观遗传修饰现象。有腺嘌呤转变为N-甲基腺嘌呤、胞嘧啶转变为N-甲基胞嘧啶和胞嘧啶转变为C-甲基胞嘧啶3类。原核生物中这3种类型均存在，但是在高等真核生物中只存在第3种类型，即将胞嘧啶(C

2、)转变为5-甲基胞嘧啶(5mC)。 在哺乳动物,DNA甲基化主要发生在5-CpG-3的C上生成5-甲基胞嘧啶(5mC) .反应如下： NNNH2ODNA甲基化酶NNNH2OCH3AHOOCCHCH2CHSCH2NH2OOHOHAHOOCCHCH2CHSCH2NH2OOHOHCH3+(SAM)DNA甲基化的作用甲基化的作用1.基因基因C T NNRNH2ODNMTNNRNH2OCH3NNROOCH3C5mCT2.2.影响基因错配修复影响基因错配修复 甲基化具有导向识别作用,而基因突变和基因启动子区的高甲基化是错配修复基因表达缺陷的主要原因。3.3.基因沉默基因沉默 直接作用。基因的甲基化改变了基

3、因的构型,影响DNA特异顺序与转录因子的结合,使基因不能转录; 间接作用。基因5端调控序列甲基化后与核内甲基化CG序列结合蛋白结合,阻止转录因子与基因形成复合物; DNA去甲基化为基因的表达创造了一个良好的染色质环境。肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征 癌基因低甲基化 被激活 抑癌基因高甲基化 被沉默 自给自足生长信号；抗生长信号不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症；细胞能量异常；基因组不稳定和突变。 通常，基因的正常甲基化与正常胚胎发育、生长等有关：影响基因表达，调节染色质结构；与DNA 的损伤和修复过程有密切的关系；还参与 DNA

4、 的复制和包装及 DNA 片段的转座等。 在正常细胞中，散在的C是被甲基化的，而CpG岛没有被甲基化。一旦异常，在胚胎期，基因组范围的DNA甲基化模式异常会导致胚胎致死，而在成体中，异常的甲基化则意味着疾病，特别是肿瘤的发生。肿瘤的肿瘤的DNADNA甲基化改变表现：甲基化改变表现：一、总体的甲基化水平降低二、启动子区CpG岛的甲基化水平升高总体的甲基化水平降低总体的甲基化水平降低: : 基因组总体甲基化水平使反转录转座子、癌基因活化，导致染色体的不稳定; 它发生于细胞周期调控基因、 DNA 修复基因、 血管形成基因及细胞凋亡基因相应的CpG 岛的甲基化, 使转录沉默( silencing) ,

5、 进而促进了肿瘤细胞形成。 启动子区启动子区CpG岛的甲基化水平升高岛的甲基化水平升高： 1.在正常情况下非甲基化CpG岛的高甲基化，导致肿瘤抑制基因的失活； 2.CpG甲基化可以促进肿瘤相关基因突变，因为5-甲基胞嘧啶可自发或在S-腺苷蛋氨酸的作用下脱氨而变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突变为TpG。 3.癌基因的低甲基化也可能与肿瘤发生有关。由于DNA局部甲基化增强在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，因此被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。DNADNA甲基化的研究意义甲基化的研究意义第一，使用DNA 甲基化抑制剂治疗肿瘤。eg：5 氮杂脱氧胞苷是DNA 甲基转移酶抑制剂, 可以部分去除肿瘤细胞系中的甲基化并抑制组蛋白脱乙酰酶的活性, 重新激活甲基化基因。第二，检测肿瘤抑制基因启动子的甲基化状态