帕金森病治疗的循证进展

1、帕金森病治疗的循证进展四川大学华西医院神经内科 刘鸣 郝子龙帕金森病（Parkinson disease ，PD） 又称震颤麻痹，是临床常见的神经退行性疾病之一。目前， 此病的治疗方法多种多样， 特别是面对各种新药物和新技术， 临床医生常常感到迷茫而难以选择。本文拟对治疗帕金森病常用方法的临床研究证据及临床实践指南概况进行综述， 以提供当前的证据现状， 为临床实践和研究提供参考。临床实践指南简称指南， 是规范临床实践、提高医疗服务质量的有效措施之一。循证临床实践指南依据临床研究证据和专家共识提出推荐意见， 并参照证据水平对推荐意见强度进行标注， 有助于临床医生选择当前相对较好的治疗方案。各指南

2、采用的证据水平和推荐意见强度不完全一致， 但大同小异。本文收集的与帕金森病治疗有关的国外循证指南有： 美国神经病学会指南（ANA） 、欧洲神经病协会联盟指南（EFNS）及英国国家指南（NICE） 。中国帕金森病治疗指南于2006 年发表并于2009 年再版。国内外帕金森病治疗指南涉及的研究证据及推荐意见要点如下：金刚烷胺金刚烷胺（amantadine）能加强突触前合成和释放多巴胺， 减少多巴胺的再摄取， 尚有抗胆碱能作用。常见不良反应有膝部网状青班， 踝部水肿和视幻觉等。一个系统评价纳入6 个随机对照试验（randomized controlled trial ，RCT）研究， 共215 例患

3、者， 对金刚烷胺与安慰剂或左旋多巴的疗效进行了比较。但由于纳入的研究存在方法学上的缺陷及没有提供足够的用于分析的数据， 因此， 该系统评价认为目前没有足够的证据支持金刚烷胺治疗PD 的安全性和有效性。EFNS 推荐： 金刚烷胺可用于早期PD患者症状治疗（B级推荐） 。NICE 推荐：金刚烷胺可用于早期PD患者症状治疗， 但不宜作为首选（D级推荐） 。中国指南建议： 65岁的患者且不伴智能减退， 尤其震颤明显而其他抗PD药物效果不佳可选用金刚烷胺。若出现异动症，还可作为添加药物之一。抗胆碱能药抗胆碱能药（anticholinergic agents ） 抑制乙酰胆碱的活力， 可提高脑内多巴胺的效

4、应和调整纹状体内的递质平衡，临床常用盐酸苯海索（安坦）。该药改善症状的短期效果较明显，但不良反应常见，如口干、便秘、视物模糊以及出现神经精神症状等， 尤其是老年男性患者慎用， 狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。一个系统评价纳入9 个RCT 研究， 共221 例患者，研究药物主要包括： 苯海索、奥芬那君、苯扎托品、波那普令及贝那利秦等。结果显示： 抗胆碱能药与安慰剂或空白对照比较， 单独或与其他抗PD 药联合短期使用能更有效改善运动症状，但神经精神和认知功能障碍的不良反应也更常见， 而这些不良反应是常见的撤药原因。目前尚无足够证据证明抗胆碱能药治疗PD 的长期有效性和安全性， 特别在治疗震颤方面

5、的疗效。EFNS和NICE推荐可应用于早期PD患者和伴震颤严重的年轻患者（B级推荐），但由于疗效有限和易发生神经精神不良反应，该药不宜作为首选药物。中国指南建议：苯海索因有较多不良反应，尽可能不用，尤其在老年男性患者， 除非其有严重震颤并明显影响患者的日常生活能力。使用此药应平衡利弊，个体化处理。多巴胺受体激动剂 推测多巴胺受体激动剂（dopamine agonist）可持续而非波动性刺激多巴胺受体，能起到预防或延迟运动并发症发生和神经保护的作用。该类药物有2种类型，麦角类包括：溴隐亭、培高利特、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角类包括：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等。麦角类多巴胺

6、受体激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，培高利特也已停用。一个系统评价纳入29个RCT研究，共5247例患者。结果显示：与左旋多巴治疗相比，多巴胺受体（dopamine receptors，DR）激动剂（包括：溴隐亭、卡麦角林、利舒脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索及罗匹尼罗等）可以降低早期帕金森病患者发生异动症、肌张力障碍及症状波动的风险，但非运动不良反应增加，包括：水肿、嗜睡、便秘、头晕、幻觉和恶心等，由于不良反应中断治疗的患者也增加。对于控制PD的症状来说，左旋多巴优于D R激动剂。2009年一项新的系统评价也得出了类似结论。最近英国帕金森病研究组PDRG-UK的试验报

7、告了其14年随访的结果，该研究始于1985年，经过5年的招募，782例患者随机分配接受溴隐亭、左旋多巴联合司来吉兰或者单用左旋多巴作为起始治疗。最终仅166例（21%）患者完成了随访，中位随访期14年。结果显示：溴隐亭起始治疗并未降低远期的病死率、运动功能残疾，最初对于运动并发症的改善效果并未得到长期维持。悉尼多中心研究纳入149例患者，1/3的患者完成了15年随访，目的比较左旋多巴和溴隐亭在起始治疗中的效果。结果显示：虽然早期使用溴隐亭可以推迟异动症及肌张力障碍的发生，但两组患者的疾病进展差异无统计学意义。其他严重的问题有：跌倒（81%）、视幻觉（50%）、痴呆（48%）、尿失禁（41%）、

8、症状性低血压（35% ） 、骨折（23%），52例患者中仅2例生活独立。上述试验结果提示，对DR激动剂治疗PD的远期效果需要冷静看待，DR激动剂是否真正延缓了运动并发症的出现，从而改变了PD的自然病程？新一代DR激动剂会显示出远期疗效吗？目前尚缺乏支持的临床证据。我们期待更多的长期随访的临床试验来回答上述问题。EFNS 推荐： 普拉克索、罗匹尼罗可用于早期治疗（A级推荐）。培高利特、溴隐亭及卡麦角林由于纤维化的不良反应不作为一线用药。NICE推荐多巴胺受体激动剂可用于治疗早期PD患者（A级推荐）。小剂量开始，逐渐加量至获得满意疗效而不良反应最小为止， 优先使用非麦角胺类制剂。具体用法根据疗效和

9、不良反应而定。中国指南建议：65岁的患者且不伴智能减退者，此类药物可作为首选之一。对于中晚期患者，此类药物还可作为添加药物。65岁的高龄患者不推荐起始首选D R激动剂，更适宜首选左旋多巴。多巴胺能药多巴胺合成前体左旋多巴可透过血脑屏障进入脑内，经多巴脱羧酶的脱羧转变成DA，发挥替代治疗作用。该药对几乎所有患者都有效，起效快，但导致运动并发症的概率高。一个多中心RCT研究纳入了361 例早期PD 患者， 比较复方左旋多巴（左旋多巴/卡比多巴）与安慰剂的效果。治疗组分为3组，左旋多巴/卡比多巴的剂量分别为12.5/50mg、25/100mg和50/200mg，每天3次，治疗40周，最后2周不用药。

10、结果发现，PD症状的好转与左旋多巴用量成正比。与安慰剂组相比， 治疗组症状缓解明显，剂量最高的效果最好，但在停药期间，症状恶化。50/200 mg组不良反应更常见，如：运动障碍、恶心、感染、肌张力高、头痛等。其他剂量组不良反应和安慰剂组相比差异无统计学意义。EFNS和NICE指南认为左旋多巴治疗P D最有效，短期应用不良反应少见，推荐应用于P D患者（A级推荐）。但是，长期使用会发生运动并发症，如“运动障碍”和“症状波动”等。应尽可能保持最低有效剂量，减少运动并发症（A级推荐）。中国指南建议：65岁的患者或伴智能减退，首选复方左旋多巴；65岁的患者，若出现智能障碍或因特殊工作需要力求显著改善运

11、动症状可首选复方左旋多巴。B型单胺氧化酶抑制剂B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂抑制DA的代谢，因此增加后者其在纹状体的水平。该药不受含酪胺食品的影响，因此比非选择性MAO抑制剂更安全。常见不良反应有兴奋、失眠、幻觉、妄想和胃肠不适。一个系统评价纳入17个RCT 研究、3525 例患者， 评估了司来吉兰、拉扎贝胺以及雷沙吉兰的疗效。结论认为，司来吉兰能改善症状和提高生活质量。MAO-B 抑制剂能有效减少对左旋多巴的需要， 运动并发症“症状波动” 减少了25 % ， 但对改善“ 运动障碍”症状无效。另外两个RCT研究共纳入71例患者，使用雷沙吉兰（每天1 mg剂量组、2 mg剂量组和4 m g剂

12、量组），发现在治疗1 0周时，2mg剂量组能改善症状， 其他治疗组无足够证据证明其治疗效果。相比于对照组， 治疗组患者由于副作用而退出研究者更多。2009 年发表的ADAGIO研究纳入1176例患者，显示雷沙吉兰1mg/d 作为起始治疗剂量可以延缓疾病的进展，但2mg/d 并未显示同样的疗效。由于不同剂量导致不同的结局， 该研究的结论需谨慎对待。EFNS、NICE和中国指南均建议： MAO-B抑制剂可作为早期PD患者的治疗选择之一（A级推荐）。ANA 建议： 对伴“ 症状波动” 的帕金森病患者， 恩他卡朋或雷沙吉兰可作为缩短“ 关” 期的药物（A级推荐） 。儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂左旋多巴和脱

13、羧酶抑制剂联合应用可减少外周不良反应，增加中枢左旋多巴的浓度，但是也仅有5%10%的剂量通过血脑屏障，其余被儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂（catechol-O-methyltransferase inhibitors，COMT）破坏。因此，COMT抑制剂可进一步减少左旋多巴的代谢，增加脑内的含量，该类药物单独应用无效，常与左旋多巴抑制剂合用。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等，因可能导致急性肝坏死，用药期间须监测肝功能。一个系统评价纳入1 4个研究、共2566例出现运动并发症的PD患者，应用恩他卡朋和托卡朋治疗，认为能减少左旋多巴用量和有利调节“开”、“关”现象。另外2

14、个RCT研究共纳入726个患者，比较恩他卡朋（200 mg）与安慰剂和（或）左旋多巴类药物的疗效，治疗时间1318周。结果认为该药配合左旋多巴类药物能改善患者症状、提高生活质量、减少运动并发症，但更易出现不良反应，退出研究者更多。但上述研究存在严重的方法学问题， 结果受到质疑。该类药能减少“ 关” 期和左旋多巴用量， 改善“ 开” 期症状、运动损害和残疾程度， 但增加了多巴胺能不良反应如恶心、呕吐和运动功能障碍。托卡朋能导致致死性肝毒性和抗精神病药的恶性综合征。NICE 推荐：该类药主要用于晚期P D患者， 减少症状波动的“ 关” 期（A级推荐）。中国指南建议：此类药物可作为治疗晚期运动并发症

15、的添加药物之一。神经保护剂的应用具有潜在神经保护作用的药物主要有4类，即维生素E、辅酶Q10、DR激动剂以及MAO-B抑制剂。但各研究间结论不一致，没有足够证据证明其有效。NICE和ANA分别建议：维生素E不推荐作为PD患者神经保护剂（A级推荐，B级推荐），不推荐辅酶Q10、DR激动剂、MAO-B抑制剂用作神经保护剂，但可在临床试验中应用（B级推荐；U级推荐，疗效不确定）。深部脑刺激在药物治疗效果不佳， 以一侧症状为主， 尤其是出现运动障碍的患者可选择深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS ） 治疗， 但仅改善症状，不能根治疾病。目前尚缺乏深部脑刺激治疗的足够高质量证

16、据。2009年新发表的比较双侧深部脑刺激与最佳内科治疗的随机对照研究，纳入255例晚期患者，评估了患者6个月后的结局。结果显示： DBS 治疗在延长“ 开” 期， 改善运动功能和生活质量方面优于最佳内科治疗， 但同时不良反应也相应增加。关于DBS 治疗的效果还需要更多的研究去证实。ANA 指南建议： 可考虑采用丘脑底核的DBS 改善运动功能、缩短“ 关” 期、减少异动症和减少左旋多巴的用量（C级推荐） 。尚无足够证据支持或反对苍白球内侧核或丘脑腹中间核的DBS 缩短“ 关” 期、减少异动症和减少左旋多巴的用量或改善运动功能的疗效。EFNS 建议对于药物治疗失败的症状波动或异动症可以选用丘脑底核

17、DBS（B级推荐） 。NICE建议：丘脑底核刺激术或双侧苍白球内侧核刺激可应用于以下情况： 药物治疗无效的运动并发症； 没有其他严重疾病； 对左旋多巴治疗有反应；无精神障碍或痴呆（D级推荐） 。丘脑深部刺激术可用于震颤严重、影响患者日常活动和不适用于丘脑底核刺激术的患者（D级推荐）。中国指南建议： 早期药物治疗显效而长期治疗疗效明显减退， 同时出现异动症者可考虑手术治疗。需强调的是手术（主要有神经核毁损术和DBS ,因DBS 相对无创、安全而为主要选择） 仅是改善症状， 而不能根治疾病。手术须严格掌握适应证，非原发性PD的帕金森叠加综合征是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和（或） 肌强直有较好疗效

18、， 但对躯体性中轴症状如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。晚期运动并发症的治疗ANA 建议： 对伴“ 症状波动” 的帕金森病患者， 恩他卡朋或雷沙吉兰可作为缩短“ 关” 期的药物（A级推荐） 。培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、托卡朋可作为缩短“ 关” 期备选药物（B 级推荐） ， 应慎重使用托卡朋（ 肝毒性） 和培高利特（ 心瓣膜纤维化， 该药国内已停用） ； 可考虑给予阿朴吗啡、卡麦角林和司来吉兰缩短“ 关” 期（C级推荐） ； 金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病“ 运动障碍” 的治疗药物（C 级推荐） 。现有证据未能证实某种药物缩短“ 关” 期疗效优于另一药物（B级推荐）。EFNS建议：调整左

19、旋多巴的剂量（GCP原则） ； 使用控释左旋多巴（C级推荐） ； 添加MAO-B 或COMT 抑制剂；添加金刚烷胺或抗胆碱能药（GCP原则）。药物治疗失败可考虑丘脑底核DBS（B级推荐） 和皮下阿朴吗啡注射（A级推荐）或泵入（C级推荐）。NICE建议控释型左旋多巴可用于减少晚期患者运动并发症， 但不宜作为首选（B级推荐） ； 短期合用多巴胺能受体激动剂能减少“ 关” 期和左旋多巴用量， 改善运动损害和日常生活能力， 但会增加多巴胺能不良反应， 长期应用需进一步评价； 多巴胺能受体激动剂可用于减少晚期患者运动并发症（A 级推荐） ； 金刚烷胺应用于晚期P D患者可减少“运动障碍”（C级推荐）。中国指南建议： 对于症状波动的处理： 可增加复方左旋多巴使用次数； 换用复方左旋多巴控释片； 加用MAO-B或COMT 抑制剂； 加用DR激动剂； 换用复方左旋多巴水溶剂。对于异动症的处理： 减量复方左旋多巴， 增加服用次数或加用DR激动剂或加用COMT抑制剂，加用金刚烷胺。 综上，目前尚无阻止或逆转PD 病理过程的治疗方法，仅能缓解症状。在治疗PD的临床实践中，主要问题为怎样减轻症状，提高日常生活能力及生存质量。NICE指南指出，对于帕金森病的起始治疗不可能提供一致的一线用药， 在选用药物时应该考虑： 患者的病情及生活方式； 将药物的短期及长期的疗效及不良反