“休克肠”病理生理机制的初探

1、“休克肠”病理生理机制的初探1 缺血缺氧性损伤大量动物实验和临床证实，烧伤、休克、重症胰腺炎、脓毒症后肠道可发生不同程度的组织学和超微结构的改变，包括肠粘膜、粘膜下水肿、绒毛变短、肠上皮细胞分化、增殖加快，甚至肠道细胞坏死、凋亡，引起这些改变的主要原因就 是肠道缺血缺氧。而引起肠道缺血缺氧的因素很多，常见的有：腹腔内脏器血流低灌注、血流再分布所致肠系膜血流减少；肠粘膜逆向血流交换网的氧回路缩短；组织氧需增加；组织氧摄取受损。肠粘膜缺血不仅可导致组织内低氧，而且可激活内皮细胞、嗜中性粒细胞内各种酶如黄嘌呤氧化酶(XO)，释放氧自由基，加重或加速再灌 注期间肠粘膜的损伤。除此之外，肠粘膜损伤可因嗜

2、中性粒细胞释放其物质如 弹性蛋白酶、溶酶体酶、细胞因子、补体、花生四烯酸代谢产物、NO及其它炎症介质，或肠 道细菌特殊营养物质如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸缺乏而加重(表1)。2 sIgA分泌减少分泌型IgA(sIgA)(图1)是肠道免疫屏障中体液免疫的重要组成部分。腹腔内脏器血流下降不仅可使肠粘膜血流减少、固有层浆细胞的数量和质量下降，导致IgA单体分泌减少、加工IgA双体和组配sIgA能力下降，而且由于肝血流减少，使肝上皮细胞和胆管上皮细胞将IgA单体加工成IgA双体和组配sIgA能力下降，经胆汁分泌入肠腔的sIgA减少，被包裹的G-细菌数量减少，肠道免疫屏障功能减弱，从而导致细菌内毒素移位

3、。有人发现严重烧伤病人胆汁中slgA浓度和总量分别减少95和75。应激如糖皮质激素升高也可使胆汁中sIgA浓度和总量明显下降，肠粘膜固有层浆细胞明显减少，几乎为零。肠道外全营养（TPN）也可引起胆汁中sIgA减少、粘膜固有层中浆细胞减少。3 肠道相关淋巴组织(GACS)防御能力下降肠道相关淋巴组织(GACS)是肠道免疫屏障中细胞免疫的最主要组成部分， 包括由肠腔外淋巴细胞如T细胞、B细胞、巨噬细胞(M)、位于肠粘膜固有层集合淋巴结、肠系膜淋巴结。肠道血流低灌注或低氧可引起肠粘膜中M中加工，递呈抗原能力下降，使Tc活性低下、Bc反应能力下降，后者又可引起slgA分泌减少。此外，由于M中功能受损，

4、制造淋巴因子和释放炎性介质能力下降，是导致肠腔内细菌内毒素移位至肠系膜淋巴结、门体系统及其它肠道外脏器的重要原因之一。4肠腔内菌群失调，菌膜层破坏甚至丧失肠粘膜血流灌注不足或低氧可使正常肠蠕动减慢、肠腔扩张、菌群失调、菌膜层破坏甚至消失，需氧菌、兼性需氧菌生长旺盛，成为优势菌群，并可释放大量毒素，也是导致细菌内毒素移位的重要机理之一。5 粘膜酸中毒在严重烧伤、创伤、脓毒症状态下，肠系膜血流下降可引起肠道局部氧供依赖性氧消耗(supplydependent oxygen consumption，SDOC)，后者则伴有组织的无氧代谢和组织pH的下降。Nelson et al在狗实验中发现肠组织出现

5、SDOC远早于其它组 织器官。Fink et al在动物实验中发现只要组织(粘膜内)pH不是很低，不会发 生异常增高的肠粘膜通透性或严重的粘膜损伤。在临床观察中也发现只要粘膜 内pH正常，很少发生应激性溃疡、出血和缺血性结肠炎。有肠源性细菌感染的病人常伴有长 时间肠粘膜内酸中毒。粘膜内pH下降或酸中毒反映了肠粘膜组织氧合低下。由此可见，精确地监测组织(粘膜内)pH可正常地反映肠粘膜组织的氧合情况。Fink et al发现给猪输注脂多糖(LPS)可引起肠粘膜下降，同时伴有肠粘 膜酸中毒，以及肠粘膜对各种亲水性溶质的通透性增加。虽然给予环氧化酶抑制剂如ibuprofen、meclofenamate

6、治疗、有效的复苏、大剂量多巴酚丁胺可维持正常肠系膜血流，部分减轻肠粘膜的酸中毒和肠道通透性，但不能完全防止粘膜酸中毒，因此，作者认为除了肠系膜低灌注，微血管水平灌注调节功能的障碍可能是引起粘膜酸中毒的重要原因之一。有人在猪内毒素血症模型中发现，尽管积极有效的复苏可使肠粘膜血流灌注和氧合正常，但回肠粘膜仍可出现明显的酸中毒，提示组织低氧亦不可能是脓毒性实验动物脏器功能障碍的唯一原因。6 肝枯氏细胞、网状内皮系统清除细菌毒素能力下降肝枯否细胞是机体最大组织吞噬细胞群。人体网状内皮系统(RES)主要由肝枯否氏细胞(占8090)组成。因此，肝枯否氏细胞功能是反映机体整个防御能力的重要标志。正常情况下，

7、有少量的内毒素不断地透过肠粘膜进入门脉系统，但很快被肝RES清除。少量内毒素的持续刺激作用可以维持肝枯否氏细胞的吞噬和抗原递呈能力，使其一直处于低水平的活性状态，是机体维持正常代谢内环境、正常防御功能的重要自我保护现象。由于肝脏的血供主要来自门脉系统(约占70以上)，因此，任何导致腹腔内脏血流灌注低下的损害因素都可伴有不同程度的肝功能损害，尤其肝枯否氏细胞、RES功能低下，使清除来自肠道细菌毒素的能力下降，过多的内毒素不仅可直接损伤肝细胞，还可经肝静脉进入体循环、肺和全身其他脏器，产生直接的细胞毒性作用；此外，肝枯否氏细胞、RES受细菌、内毒素过度刺激后，在杀灭和清除细菌毒素同时，被内毒素激活

8、，可通过释放大量炎性介质、细胞因子、花生四烯酸代谢产物、氧自由基等，使正常的生理性保护反应失去控制，并相互介导、相互激活，形成不可控制的瀑布样炎性反应。同时过度放大的反应使局部病变很快转变成为一个全身性的有害反应，导致机体出现代谢、生理、病理方面的异常变化，从而导致继发性组织损伤、全身高代谢状态和分解代谢反应、SIRS、脓毒症、多脏器功能紊乱和MODS。7 白细胞系统介导性损伤无论是显性还是隐匿性胃肠道损伤，由于胃肠道的大量细菌或毒素能连续不断地攻击受损胃肠道粘膜层，并侵入或透过粘膜层，可引起粘膜下白细胞系统的持续激活。如果粘膜下白细胞系统吞噬或清除了大量透过粘膜层的肠道或肠道内细菌、毒素本身

9、就激活门脉甚至全身性白细胞系统激活，即使门脉血内检测不出任何细菌或细菌毒素，粘膜下释放过多的坏死组织碎片、细胞因子、花生四烯酸降解产物或其它炎性介质进入门脉系统可激活肝RES和枯否氏细胞，并损害肝组织和肝功能。枯否氏细胞的激活和肝细胞的损害又可释放各种因子和炎性介质不断进入体循环，从而可引起肝源性MODS，其中肺是最先受累的组织器官。Lorry et al有趣地发现肝静脉是释放肿瘤坏死因子(TNF)的主要来源，且肠道喂养可明显减少肝静脉对TNF的释放。肺白细胞系统在处理自身坏死组织同时，又可释放各种炎性介质，并随血流进入动脉血导致肺源性MODS。很显然，即使没有内毒素血症、菌血症，隐匿性肠道损

10、伤同样可引起肠源性MODS。反之，其它脏器或全身性白细胞系统激活同样可介导肠道粘膜损伤。PMN和内皮细胞间的相互作用是PMN介导性脏器损伤中最为重要的病理过程，可分为3个时相(每个时间均有不同的粘附分子家族参与)：(1)低亲和力过程，即内皮细胞上选择素(selectinE，P和L)的高表达；(2)高亲和力过程，即PMN坚固粘附，主要由内皮细胞粘附分子ICAM1和PMN表面粘附分子CDllCDl8复合粘附分子介导；(3)跨内皮细胞迁移过程，主要由ICAMl参与。有研究表明，ICAM-1是PMN介导细胞毒的主要物质，而IL6、PAF可明显上调ICAM1的作用。8 炎性介质和细胞因子虽然许多炎性介质

11、可介导SIRS和MOF，但研究发现二种激活PMN的肠源性介质是血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)和白介素6(intrleukin6，IL一6)。血小板活化因子(PAF)是一种内源性脂质介质，目前被认为是一种独特的细胞因子，具有广泛的生物学活性，作用于多种细胞、组织和器官，参与了过敏性哮喘、内毒素休克、急性炎症、缺血性心脑血管疾病、急性肺损害、急性肝损害、肾小球肾炎等多种疾病的病理生理过程。PAF是80年代以来继发现氧自基、前列腺素、血栓素A2、白三烯等促炎介质参与胃肠道粘膜损害以后，新发现的一种促溃疡形成介质。有研究证实，LPS引起的肠粘膜损伤由PA

12、F介导。肠粘膜损伤的程度与肠组织中PAF含量呈正相关。不同PAF或PAF受体拮抗剂可明显减轻PAF和LPS引起肠粘膜损伤，减轻肠系膜缺血再灌注、急性重症胰腺炎后的肠粘膜损伤，降低血和组织中PAF水平。静脉内直接输入PAF可引起肠粘膜损伤。此外，在克隆氏病、溃疡性结肠炎、坏死性结肠炎等多种肠道疾病中，血浆和组织中PAF水平明显升高。因此，PAF在参与胃肠道粘膜损害的多种炎症介质中起“中心放大”的介导作用。白细胞介素-6(IL-6)是一种机体遭受伤害性应激后介导损伤后生理性急性相反应(APR)的重要介质。但烧伤创伤、择期手术病人中持续高水平的IL-6可增加致残率或死亡率。有研究表明手术和创伤后IL

13、-6的重要来源是肠道，如腹主动脉夹闭手术期间和手术后，肠系膜下静脉血中IL-6明显高于腔静脉血。Deitch等在出血性休克鼠的门脉血或腔静脉血可检出高水平IL-6。由此可见，IL-6在机体受到损害后似乎由胃肠道产生。其实，Meyer等已证实IL-6由肠道粘膜产生。胃肠道也可产生其它细胞因子如TNF、IL-1，但PAF、IL-6仍是与临床并发症关系最为密切的细胞因子。例如，在严重创伤病人中，IL-6在伤后立即升高，而TNF与非损伤组织比较未见显著上升。Hoch等研究显示血浆IL-6、IL-8水平的高低与创伤病人的损伤程度呈明显正相关，但尚未能检测到血浆LPS、IL-1，-2甚至TNF的明显上升。

14、Meade等也有类似结果，即伤后血浆IL-6、IL-8水平明显上升，而检测不出血浆IL-1、TNF 甚至LPS水平，且在合并有ARDS病人中高水平IL-6、IL-8可持续很长时间。Rosenbloom等在患有MOF或疑有细菌感染的肝移植病人发现，器官衰竭的发生与血浆IL-6有关，而与血浆IL-1、TNF水平无关。越来越多的资料提示IL-6是各种损伤后炎症反应的重要介质，是通过激活PMN、释放PAF介导组织损伤的。9 ATP耗竭正如上述，ATP耗竭是由于细胞内低氧、线粒体功能障碍如ADP底物水平磷酸化抑制，或糖酵解通路中GAPDH活性抑制所致。酸中毒又可通过正反馈途径加速细胞内ATP耗竭，如抑制

15、糖酵解通路中主要限速酶(如磷酸果糖激酶，PFK)或其它机理。有学者在体外观察了慢性缺氧或应用糖酵解抑制物2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglucose)对Caco-2BBE单层细胞的影响，结果发现当细胞内ATP仅降低30时，Caco-2BBE单层细胞的通透性就明显增加，似乎与基于肌动蛋白的细胞骨架的紊乱有关，其确切机理尚不清楚。10 营养不良、禁食或非自然营养方式营养不良在住院病人中并非少见，尤其那些患有严重烧伤、大手术创伤、重症胰腺炎等危重病人，不仅因胃肠进食有困难或医疗需要较长时间禁食的病人营养摄入明显不足，而且在严重创伤应激时分解代谢旺盛，蛋白质在大消耗(负氮平衡)，若再以葡萄糖作为补充能

16、量的主要来源，则极易发生营养不良尤其严重蛋白质营养不良。研究证实负氮平衡不仅可引起肠粘膜萎缩、蛋白含量下降、粘液和sIgA分泌减少、肠道微生态紊乱，导致肠道屏障功能低下，全身性免疫功能也可受以明显损害。虽然营养不良本身并不经常引起细菌移位或感染，但可明显增加病人对感染的易感性和发生感染、脓毒症的危险性，尤其当病人伴有影响道粘膜屏障功能或增加肠粘膜通透性的损伤因素如休克、复苏、内毒素血症、急性重症胰腺炎、实验性使用酵母多糖、TNF、PAF等时，可发生大量肠道细菌毒素移位，给机体造成威胁。禁食是胃肠道摄入障碍、或因胃肠道疾病或外科手术或重危病人如急性重症胰腺炎病人经常采用的有效的医疗处理手段之一，

17、但禁食不当或禁食时间过长，尤其是创伤情况下，很容易导致肠道粘膜功能低下和肠道细菌毒素移位。全肠道外营养(TPN)是60年代后期迅速发展起来的一种替代胃肠道的营养补充途径，确为那些因肠道内喂养无法达到营养支持目的或治疗需要暂时不能肠道喂养的病人，提供了有效的营养补充。婴儿能赖此而正常发育，成人能得以生存并恢复正常的生活。它可以使胃肠道处于功能性静息状态，从而有治疗某些胃肠道疾病的作用。由于TPN不经胃肠道而直接进入血循环(经外周或中心静脉途径)，是那些因解剖结构或功能上的原因而不能应用胃肠道的病人唯一的营养供给途径。近几十年来，它的确为近代临床医学的发展作出了极为重要的贡献；但过分强调TPN又是

18、不可取的。大量研究表明长时间的TPN可引起肠道粘膜萎缩、绒毛变短甚至脱落、隐窝变浅、肠粘膜通性增加、肠道免疫功能受损，从而肠道内细菌和内毒素向肠系膜淋巴结和远离脏器发生移位，甚至发生肠源性菌血症、内毒素血症和脓毒症。这不仅与营养配方中缺乏某些营养素如Gln有关，而且与胃肠道缺乏生理刺激密切相关。食团或纤维团块刺激胃肠道，激活胃肠道神经内分泌免疫轴，促进神经紧张素、胆囊收缩素等胃肠激素的合成和释放，调节胃、胆、胰、肠分泌，促进肋肠蠕动及粘膜生长，防止细菌滞留及过度生长，并维持肠相关淋巴组织正常运作。肠道喂养虽能刺激肠道粘膜生长、减少肠道细菌毒素移位，但喂养配方中，复方晶体基酸远逊于完整蛋白，而完

19、整蛋白又远逊于普通进食。事实上，要素饮食虽能满足机体能量的需要、供应所需的蛋白质，但粘膜萎缩、细菌过度生长、免疫功能低下、细菌发生移位的状况依然存在。研究表明，这与要素饮食中缺乏纤维素、Gln等营养素有关。添加纤维素、Gln可明显改善上述状况。其中，Gln可有效地减轻肠道粘膜萎缩、增加粘膜的DNA和蛋白含量、增强小肠和结肠细胞的活性、维持肠上皮细胞完整性，而且能对免疫进行调理，改善肠腔内微生态环境，是维持肠相关淋巴组织和slgA合成的重要氨基酸。由于Gln的低溶解性、不稳定性、遇水易降解的缺点，不能直接添加到标准TPN溶液中。研究表明性能稳定、无毒性的Gln二肽如丙氨酰谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺

20、取代Gln，可明显弥补标准TPN的不足。上述研究结果表明营养不良可引起肠粘膜屏障功能的损害。11 其它无论是刚入院重度创伤、烧伤或重症胰腺炎病人，还是久往ICU的高危病人，广谱、高效的抗生素为预防和治疗原发或继发性细菌感染、真菌感染发挥了积极的作用，但也为这些病人带来了许多弊端。首先大剂量抗生素扰乱了肠道的正常微生态环境，杀死了正常共生的厌氧菌，导致膜菌群和腔菌群失调、需氧致病菌大量繁殖；其次，由于肠道解剖特殊性，加上抗生素弥散力差，肠道成了产生抗生素耐药菌的理想场的；此外，结肠内正常共生厌氧菌不仅可发酵非消化性纤维，还可产生短链脂肪酸，后者是结肠上皮细胞的重要能量合成底物和呼吸燃料，否则结肠

21、上皮细胞功能发生障碍。这些均有损于肠道粘膜屏障功能的恢复。其它如复苏不得力、或滥用影响腹腔脏器血流的缩血管物质或滥用免疫抑制剂如糖皮激素等因素损害或加重肠道粘膜屏障功能。参考文献1 Herndon DN,Zeigler ST. Bacterial translocation after thermal injury Crit Care Med，1993；21(suppl2)：S50-S54.2 Antonsson JB，Fiddian-Green RG. The role of the gut in shock and multiple sys tem organ failureEur J S

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