脑瘫的高危因素和病理变化

1、脑瘫的高危因素和发病机理一、 脑瘫的高危因素在出生前到生后1个月的期间内，凡是可以导致非进行件脑缺陷或损伤，继而引起中枢性运动障碍的因素都可视为小儿脑性瘫痪(简称脑瘫)的危险因素。对脑瘫的危险因素，发达国家进行了大量的研究工作。我国 “九五”期间，也组织了对全国脑瘫危险因素的研究。这些研究提出许多线索，基本上认为脑瘫的病因是多因性的。 脑性瘫痪的直接原因是脑损伤和脑发育缺陷，很多原因都可以构成高危因素，简单的可将其分为妊娠期、出生时、生后短时间（1个月）的伤害。Little认为脑瘫是由于新生儿娩出时因素所导致。该观点被广泛接受长达100余年。Freud是最早对此提出批评的主要代表人物，他认为娩

2、出时和新生儿期的有关不利情况是胎儿异常的结局而不是脑瘫的病因。研究表明许多疾病和不利因素能够损伤发育中的脑组织，但是仍有约25的病例归于未知因素。 一般认为，窒息、未成熟儿、重症黄疸为脑性瘫痪的三大主要致病因素，但近年来，重症黄疸引起的脑性瘫痪减少，末成熟儿脑性瘫痪发病也减少，出生前因素导致脑性瘫痪的比例有增多趋势，情况在不断变化。 1产前因素 （1）母体因素据美国1959年开始的前瞻性研究围生期协作研究组(NCPP)对54000例孕妇、婴儿，妊娠前至新生儿期400个可能引起脑性瘫痪的因素，进行观察分析，认为母亲智力低是脑性瘫痪最重要的危险因素，占脑性瘫痪的2.7%。其次的危险因素是母亲分娩过

3、程障碍。母亲吸烟虽与后代脑性瘫痪无直接关系，但与不吸烟的妇女相比，吸烟孕妇低体重儿的危险性增加1倍。母亲患癫痫、孕前患甲亢，或有2次以上死胎者与脑性瘫痪明显相关。母亲患糖尿病与脑性瘫痪无关。另外。孕妇腹部、骨盆x光照射、凝血障碍、肾炎、结核、淋病、梅毒、平滑肌病、哮喘、器质性心脏病、风湿病均与脑性瘫痪无关。在母婴ABO系统或Rh系统血型不合病例中，婴儿甚至胎儿红细胞会发生同种免疫反应，即产生溶血状态，血液中细胞被破坏，婴儿其至胎儿将会发生重症黄疸，核黄疸损害神经核造成脑性瘫痪。 孕妇暴露厂原子弹爆炸后的放射线可以导致小头畸形、智力障碍和脑瘫。在妊娠中期，对骨盆肿瘤进行放射治疗也可以产生同样效果

4、。在日本由于工业废物污染，龟肉食品含有甲基汞(Methylmercrty)，在孕期食用这种食品可以引起痉挛性四肢瘫；在伊拉克食用受杀真菌剂污染的面包也可以产牛同样效果。 各种病原体包括细菌、病毒、原虫、支原体及真菌等，均可通过不同途径感染官内胎儿。其途径有上行和经胎盘两种。正常孕妇的阴道和官颈内有大量的细菌，包括某些条件致病菌。在孕妇发生泌尿道或生殖道感染时，可上行感染胎儿；一些病毒如单纯疮疹病毒、巨细胞病毒等也可发生上行性感染；一旦胎膜破裂宫内感染则更容易发生。不同的病原体穿过胎盘的能力不同。大多数病毒很容易穿过胎盘，孕妇感染的病毒可经胎盘通过血行使胎儿感染；而如梅毒螺旋体以及李斯特菌等细菌

5、在妊娠晚期很难穿过胎盘。胎儿宫内感染的结局与病原体的特性、感染的程度、时间等因素有关，可分别造成流产、先天畸形、发育迟缓及新生儿疾病等。 宫内弓形体感染和病毒感染如风疹病毒、巨细胞病毒感染，能够导致中枢神经系统损伤引起脑瘫。最常见的是痉挛性四肢瘫。由于风疹病毒疫苗的研制和使用，巨细胞病毒感染成为最常见的病毒感染。在所有感染者中，约10的小儿罹患脑瘫，尤其是在伴有脑积水时。 高龄孕妇；孕妇患有慢性疾病如甲状腺功能亢进、癫痫、心脏病、糖尿病等；孕妇服用孕酮、雌激素等约物；孕妇的既往孕产史如高产次、高孕次、死胎死产史、早产史、流产史等；孕妇具有不利于健康的生活方式如吸毒、酗酒等均为脑瘫的危险因素。

6、妊娠高血压综合征（简称妊高征）是妊娠期特有而又常见的一种疾病，多发生在妊娠20周以后，以高血压、水肿、蛋白尿三大症状为主要表现；严重时可出现抽搐、昏迷及心、肾功能衰竭等而导致母婴死亡。至今妊高征仍是我国孕产妇死亡的一个主要原因，也是围产儿死亡的主要原因。由于小动脉痉挛是妊高征的基本病变，子宫胎盘血管痉挛引起胎盘供血不足，胎盘的血流量可减少4060；胎盘供血不足造成胎盘功能衰退影响对胎儿的营养和氧的供应，妨碍胎儿的正常发育并造成损伤。常发生早产、宫内发育迟缓、宫内窘迫或新生儿窒息等情况；同样也使发生脑瘫的危险性增加。 （2）胎儿因素 神经系统的胚胎发育分为神经胚形成(属背面诱导发生、形成并关闭神

7、经管)、前脑形成(属腹面诱导发生)、组织发生(包括神经元增殖和移行)等3期。在这3期发育过程中，由于多因素影响可产生不同的神经系统先天畸形。 在产时和新生儿早期没有不利因素的脑瘫患儿中发现有脑裂、巨脑回等。这可能是在主要的脑结构发育完成后，又出现了脑血管异常或导致脑部缺血的不利因素所致。脑畸形引起的脑瘫，多数为痉挛性四肢瘫，脑部成像表现有：无脑回、巨脑回、无胼胝体、多小脑回、灰质异位及脑裂畸形。 多胎妊娠无论在妊娠期或分娩期，并发症均比单胎妊娠时要多。如因子宫过度膨大，容易发生胎膜早破和早产。双胎妊娠的平均妊娠期为37周，22的妊娠期小于35周。多胎妊娠的胎儿常是低山生体重儿，其原因以胎儿生长

8、迟缓和早产为主。双胎妊娠时妊高征的发生率是单胎妊娠的35倍。羊水过多、产前出血、产程延长、手术产、先天畸形等均增加。因此围产儿死亡率成倍地增长，出生后的婴儿发生脑瘫的危险性也增加。据报道，双胎妊娠发生脑瘫的危险比单胎妊娠时高5.8倍，三胎妊娠则高1747倍。又有报道，双胎儿中发生脑瘫的危险是1.5，三胎是8四胎接近50。单卵双胎因两者胎盘血管相通，形成输血综合征，胎死官内的发生率高于双卵双胎，而存活者易发生脑瘫。 出生体重小于相同胎龄儿出生体重第十百分位数的儿童为胎儿发育迟缓，其发生率为310，其围产儿死亡率是正常体重儿的46倍，即使存活到儿童朗也有可能出现智力和运动的发育障碍。出生体重小于第

9、三百分位数的儿童罹患脑瘫的危险性是对照儿童的6.5倍。胎儿宫内生长受到损害可能是脑损伤的早期征兆或是孕期其他不利因素的结局。 一般能够严重影响对胎儿供血、供氧的因素都可视为脑瘫的危险因素。常见者如胎盘早剥、胎盘功能不良、脐带绕颈、胎儿宫内窘迫等。 胎儿在宫内由于缺氧所造成的病理现象为胎儿宫内窘迫。胎儿宫内窘迫可发生在孕期，也可发生在临产和分娩过程中。临产和分娩过程中的胎儿宫内窘迫可以是孕期时的延续和加重。近年来的一些研究表明，约13的死产及早期新生儿疾患与胎儿宫内乏氧有关，有将近2040的脑瘫是由于宫内乏氧造成。 （3）遗传因素多数脑瘫病例为非遗传因素所致，但是某些类型脑瘫有遗传倾向。关于遗传

10、因素在脑瘫病团中所占的比例问题，至今没有确切答案。 非痉挛性脑瘫约占脑瘫的15，且具有遗传倾向的可能性最大。三分之一的共济失调型脑瘫可能是常染色体隐性遗传，尤其是对伴有智力障碍者。痉挛性双瘫和四肢瘫患儿的家族成员有10的再发危险性，症状对称者危险性更大并且大多数是常染色体隐性遗传。手足徐动型和肌张力低下型脑瘫的再发危险性不清楚。 家族中有脑瘫患者、有智力低下患者或父母亲是三代之内的近亲时发生脑瘫的危险性为5倍以上，甚至十几倍这提示遗传因素是胎儿期或胎儿前期很重要的危险因素。2出生时因素（1）新生儿窒息 新生儿窒息是出于新生儿刚出生时未能建立有效的自主呼吸，发生呼吸衰竭，临床表现为肤色青紫或苍白

11、、心率减慢、反射减弱或消失、肌张力低下、呼吸慢而不规则或停止。窒息为新生儿最常见的症状，也是新生儿的主要死亡原因。近年国内有关报道，其发生率多数占活产数的510，有的高达20以上，病死率要占活产新生儿死亡的30左右。幸存者常合并缺氧缺血性脑病和颅内出血，并遗留智力或运动发育障碍等后遗症。 凡是使血氧浓度降低的任何因素都可引起窒息，各种影响母体与胎儿间血液循环气体交换的原因，都会造成胎儿窘迫。它可出现于妊娠期但绝大多数出现在产程开始后，如缺氧严重而发生较早，则可死于宫内。如果缺氧发生在产程中，使胎儿血液中的二氧化碳刺激呼吸中枢以致早期发生强烈呼吸动作，喉括约肌失去屏障功能而吸入大量羊水，则成为产

12、时窒息，或转成为娩出后的新生儿窒息。假使胎儿呼吸中枢已告麻痹，则娩出的新生儿即无呼吸。引起新生儿窒息的因素很多例如妊娠高血压综合征(妊高征)、先兆子痫、子痫、急性失血、严重贫血、心脏病、急性传染病、肺结核等。母亲血液含氧量减低而影响胎儿；多胎、羊水过多使子宫过度膨胀，或胎盘早期剥离、前置胎盘、胎盘功能不足等均影响胎盘间的血循环。脐带绕颈、打结或脐带脱垂使脐带血流中断，产程延长，产力异常，羊膜早破，头盆不称，各种手术产如产钳、臀位产、内回转术处理不当，以及应用麻醉、镇痛、催产药物不妥等都可引起胎儿或新生儿窒息。肺内胎粪羊水吸入、颅内出血、出生后的极低出生体重儿肺发育不成熟，严重的中枢神经系、心血

13、管畸形和膈疝等都可导致出生后的新生儿窒息。患儿主要表现为呼吸障碍，往往先有过度呼吸，随之迅速转入原发性呼吸暂停，但不久即出现节律性喘息状呼吸，频率和强度逐渐减退最后进入继发性呼吸暂停。心率和血压的变化一致，随呼吸变化而改变，在过度呼吸时心率加快、血压稍升。至原发性呼吸暂停时心率减慢，血压下降，喘息状呼吸时心率血压可稍上升，进入继发性呼吸停止后又随之下降。由于呼吸和循环的停止，影响全身缺氧和代谢障碍，发生各种并发症。重度窒息或缺氧较久可引起多脏器损害，尤以脑、肾、心、肺为多见。窒息后可发生缺氧缺血性脑病，这是脑瘫主要危险因素之一。肾、心、肺及其他脏器和系统的损害又进一步加重机体缺氧、酸中毒和其他

14、代谢紊乱，进而增加患缺氧缺血性脑病、胆红素脑病和其他脑损伤的可能性。 对于未成熟儿，痉挛性脑瘫与导致脑室旁白质软化的缺氧缺血有非常密切的关联。而对于足月儿，很难判定缺氧对脑瘫发病的影响。 过去曾认为新生儿窒息是脑瘫单独的、重要的危险因素，现在则不然。目前比较一致的看法是，新生儿窒息可能是脑瘫发展过程的一个中间环节，或者至少在脑瘫病因中不再占据主导地位。（2）产伤 新生儿在出生时由于头盆不称、急产、不恰当的助产均可引起不同程度的机械损伤。这些机械损伤包括软组织损伤、出血、神经损伤、脊髓损伤、骨折及内脏损伤等。产伤除了可能直接引起颅内出血和脑组织挫伤外还可能由于骨折、脊髓损伤、内脏损伤等引起出血、

15、休克、呼吸衰竭、心力衰竭，进而导致脑组织的缺氧缺血性脑损伤。新生儿颅内出血可使儿童脑瘫发生的危险性增加60倍以上。 产伤性颅内出血多见于足月儿及异常分娩新生儿，尤以臀位居多：产伤引起的颅内出血以硬脑膜下出血及硬脑膜外出血为多见。多因机械性损伤使大脑幕及小脑幕撕裂，或使脑膜小动脉撕裂。严重者以死胎死产娩出，或娩出后难以建立呼吸。可无临床表现，或可急剧恶化。常见类型为出生时再窒息、生后24h内出现症状，少数可在23天表现症状。症状可表现为大脑皮层兴奋性增高，如烦躁不安、脑性尖叫、肌肉震颤、眼球颤抖等或皮层抑制状态，如肌张力减低、淡漠、嗜睡、反射消失、昏迷等。呼吸暂停或呼吸不规则是严重颅内出血的最常

16、见症状。 危重病儿常表现为急剧恶化型或断续进展型。急剧恶化型在数分钟至数小时内病情急剧进展，出现意识障碍、呼吸暂停、光反射消失、凝视、肌张力低下或周身强直性惊厥、前囱紧张隆起、出现难以纠正的酸中毒或猝死。断续进展型症状在数小时或数天内断续进展，可出现病情缓解间隙。表现为神态异常、四肢张力低下，但不发生昏迷，可存活或进一步恶化死亡。 产伤的预后随出血部位、伴随疾病及脑损害程度而异。轻度颅内出血者90均能存活，其中约1020可发生脑积水；重度颅内出血者病死率超过50约23存活者可发生脑积水、脑瘫和智力低下等神经系统后遗症。3出生后因素 （1）早产与低出生体重孕龄小于37称为早产；出生体重小于250

17、0克称为低出生体重儿。与足月正常体重儿相比较，极度早产儿罹患脑瘫的危险性增加了75倍；早产小于胎龄儿增加了8倍。足月小于胎龄儿增加了4倍。对于极度早产儿和极低山生体重儿，由于脑发育极度不成熟，而且各种合并疾的发生率高，因此脑瘫的发生率非常高。在适于胎龄儿中痉挛型脑瘫占主导地位；在小于胎龄儿中各型脑瘫均可见。 在这阶段内分娩的新生儿各器官的发育均不成熟，体重多在10002500克之间。据文献报道，约有15的早产儿于新生儿期死亡；另有8的早产儿虽能成活，但留有智力障碍或神经系统的后遗症。早产是新生儿死亡的重要原因，胎龄愈小、体重愈轻、死亡率愈高。围产儿死亡中与早产有关的占5；即使存活可有不同程度的

18、发育障碍。脑瘫是早产儿中最常见的一种损伤。国外报道，早产儿占脑瘫儿的40，大部分病例发生在2834周出生的早产儿。孕龄27周的早产儿，至3岁时脑瘫的患病率为44%，孕龄是2830周的为21%，足月的为0.6。中国妇婴保健中心近期在江苏7城市进行的小儿脑瘫危险因素研究也表明。早产与脑瘫的发生高度关联。又因早产本身就是多种不良因素所造成的结局，这些不良因素也会对胎儿造成损害。如当孕妇严重营养不良、患急慢性疾病和各种高热疾病时，都会造成对胎儿供氧量的不足。孕妇的体力和精力过度负担、羊水过多、多胎妊娠以及子宫肌瘤、子宫畸形，都能影响胎盘的血流量，使胎盘功能异常，而引起早产和对胎儿造成损伤。绒毛膜羊膜炎

19、和胎膜早破是早产的直接诱因，孕37周前破膜后如不及时处理，约有93的孕妇将在48h内分娩。绒毛膜羊膜炎使早产的发生率增加三倍，孕2326周的细菌性阴道炎使早产的危险增加50。另一方面早产儿因各脏器的功能尚未成熟，很容易受到损伤。早产时又正是脑迅速发育和变化的时期，比足月儿更易发生脑损伤。如胎儿在2636周时脑室的周边区域非常脆弱，易受如颅内出血等不利因素的影响，造成静脉血液回流障碍导致静脉栓塞和继发脑白质损伤。 8090的早产脑瘫患儿与产时和新生儿期因素有关。瑞典的一项研究显示6归于胎儿期因素、52归于出生时和新生儿期因素、42归于未知因素。但对于极度早产儿，68的脑瘫可归于出生时和新生儿期因

20、素。由于超声检查还没有得到常规应用，可能有很大一部分与出生时和新生儿期因素有关的早产脑瘫患儿被错误地归因于未知因素类。导致早产儿罹患脑瘫的决定性损伤主要集中发生在新生儿期的最初几天内。足月儿罹患脑瘫主要与胎儿期因素和未知因素有关。早产儿与非早产儿的脑瘫发病机制不尽相同。两者的脑瘫患病率差异甚大，病因和类型也不相同，对于早产儿，胎儿在2636周时脑室旁周边区域非常脆弱，易受不利因素如颅内出血的影响。颅内出血可以妨碍静脉血液回流，导致静脉梗塞和继发性白质损伤。此外，其他关于脑室旁白质软化的解释则强调神经化学物质所起的作用：在孕晚期，感染可以导致释放细胞因子，如：肿瘤坏死因子对白质发育有损害作用；自

21、由基和释放的神经介质(如谷氨酸)可以促进坏死，脑室旁白质软化和颅内出血也可能具有共同的危险因素。脑瘫患儿中，低出少体重儿占47.4。罹患脑瘫的危险性随着出生体重的降低而上升。在项研究中，出生体重在15002499克的儿童罹患脑瘫的危险性是对照儿儿童(出生体重多2500克的4倍；出生体重不足1500克的儿童罹患脑瘫的危险性是对照儿童的26倍。（2）新生儿脑病 在新生儿期，最常见的是由于缺氧缺血和出于高未结合胆红素血症所引起的脑病。经典的导致脑瘫的新生儿脑病是胆红素脑病和缺氧缺血性肺病。患儿有几种主要表现：中枢性运动障碍如痉挛和舞蹈症样手足徐动、高频感觉神经性听力缺陷、脑积水和双眼落日征阳性及牙釉

22、质发育异常。目前缺氧缺血性脑病和胆红素脑病的发生率已大大下降，但是仍可见到出产保健系统不健全的地区及伴有低出生体重、酸中毒和感染的高胆红素血症患儿。 新生儿缺氧缺血性脑病是新生儿窒息后的严重并发症，病情重，死亡率高，并可产生永久性神经功能障碍，如智力低下、癫痫、脑性瘫痪、痉挛和共济失调等。近年来由于产科监护技术的进展，其发病率远超过产伤性颅内出血，是围产期足月儿脑损伤的最常见原因，根据国外的资料，大多有脑瘫的儿童为足月儿，尽管足月儿脑瘫的发病率为3.38，较早产儿的90为低。近年来随着NICU的建立，高危新生儿，尤其是早产儿的病死率有明显下降，但足月儿中因窒息造成的脑瘫并无明显下降，小儿时期非

23、进行性运动障碍和智力低下中HIE仍是重要原因。美国国家卫生研究院(NTH)报道全国7.5万脑瘫病因中50为早产、官内发育迟缓等胎儿期因素；20为室息与产伤。小儿时期非进行性运动障碍和智力低下中，缺氧缺血性脑病是重要原因。因此，防治窒息及缺氧缺血性脑病对减少围产期死亡及预防伤残具有很重要的意义，新生儿缺氧缺血性脑病的病死率及发生后遗症的可能性不一。下列因素提示预后不良：出生时窒息的程度较重及持续的时间较长；伴发惊厥出现早及较严重；伴意识障碍的程度重及持续时间长；有脑干症状如中枢性呼吸衰竭或瞳孔改变；脑电图持续异常，呈周期、多灶及弥漫性改变；进行脑干听觉诱发电位检查、头颅CT检查、颅脑超声检查、连

24、续进行新生儿行为测定及婴儿发育量表检查，发现异常改变出现得早而且持续时间长。上述几种表现都说明脑部的缺氧缺血改变严重，提示存在神经系统损害和存在永久性脑组织破坏，神经系统后遗症如智力低下、脑性瘫痪的可能性非常大。胆红素脑病为未结合胆红素将脑细胞黄染而导致神经细胞的中毒性病变。在对一例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解时发现其脑基底核被黄染，出此又称为核黄疸。胆红素脑病患儿的整个中枢神经系统均有胆红素浸润，但不同部位病变轻重不一。最明显处是脑基底核，鲜亮黄色或深黄色；其他部位如海马钩、视丘、视丘下核、苍白球、壳核、顶核、尾状核、脑室核、小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色；小脑、延脑、大脑半球的白质和灰

25、质也可受影响，但更轻淡些。胆红素脑病的临床症状与体征一般在足月儿常在生后25d出现。早产儿可稍晚，常在生后7d出现。早期症状较轻，病情继续发展可成重症，则有高声尖叫、呼吸困难、心动过缓、惊厥或角弓反张等。存活者后期常出现某些神经系统损害症状，如表现为持久性锥体外系神经异常，眼球运动障碍、听觉障碍、手足徐动症及智能落后等。重症者常导致死亡。凡高末结合胆红素血症患儿未作任何处理可发展成核黄疽的典型病例，凡末予治疗或病情发展及症状出现缓慢的患儿，日后可出现后遗症，经长期观察发现在第一年可有角弓反张、肌张力增加及不规则抽搐或惊厥等，但逐渐趋向恢复；第二年角弓反张可继续减轻，部分患儿仍有不规则、不自主的

26、抽搐，肌张力增加或减低；第三年上述所有神经症状仍可仍存在，包括不自主手足徐动、语言发音困难、高频率听觉障碍，眼球上转困难或斜视。 锥体束症状、肌张力减低和共济失调等均可逐渐好转。部分患儿仅有轻度或中度的神经肌肉功能不协调、耳聋或轻微脑功能障碍，可单独或同时存在，智力障碍和运动障碍可能同时出现。（3）中枢神经系统感染病毒(如疱疹病毒)和细菌(如乙型链球荫)感染是损伤中抠神经系统的主要危险因素。细菌性脑膜炎(脑膜炎以球菌最常见)和病毒性脑膜脑炎也能引起脑瘫。引起病毒性脑膜脑炎的病毒主要有巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、各种肠道病毒等。常见的各种疾病包括巨细胞包涵体病、先天性风疹综合症及各种病毒

27、引起的病毒性膜脑炎。先天性巨细胞病感染与其他先天性感染极相似，这些先天性感染不易通过临床表现鉴别。被感染的新生儿可表现为头小畸形和无菌性脑膜脑炎。临床可见到前囟丰满、易激惹、烦躁、嗜睡、昏睡、昏迷、肌张力异常、局灶性或全身性抽搐等，脑脊液可分离出病毒。 少数病例可表现为进行性全脑炎。有中枢神经系统损害者约50死亡，幸存者可遗留神经系统后遗症如脑积水、智力低下、行为及运动障碍，并可能成为永久性的损害。化脓性脑膜炎指化脓性细菌引起的脑膜炎症。其发生率约占活产儿的0.1，早产儿可达0. 3。其病原菌在新生儿不同于其他年龄组儿童，临床表现不典型、颅内压增高体征出现较晚，又常缺乏脑膜刺激征，故早期诊断困

28、难，加之常并发脑室膜炎，多年来其病死率下降远不如其他年龄组那样显著，可能与小的早产儿、极低出生体重儿增多，细菌耐药性增加等多种因素有关，幸存者可遗留下失聪、失明、癫痫、脑积水、智力低下、运动障碍等后遗症。其他中枢神经系统感染包括先天性中枢神经系统梅毒、隐球菌性脑膜脑炎、毛霉菌性脑膜脑炎或脑脓肿、先天性弓形虫病等。上述神经系统疾病可于出生时即出现症状，此多为重症。也可出生时症状较轻成无疾状，于生后数月发病，表现为前囟凸起、呕吐、抽搐、昏迷、角弓反张，严重者可发生死亡。脑脊液循环受阻时，可产生阻塞性脑积水。脑皮层钙化较多见，脑性瘫痪、多发性神经炎、下丘脑综合征也可见。 总之，脑瘫的病因不一，危险因

29、素很多，可分为胎儿期、出生时、新生儿期和未知因素四类，其中未知因素仍占相当比重，约有四分之一的脑瘫病例目前尚不能寻找到有关的危险因素。对于足月脑瘫患儿胎儿期因素在危险因素中占主要地位；而对于早产脑瘫患儿，出生时和新生儿期因素则具有重要地位。此外，不同类型脑瘫的危险因素不尽一致，应该分别研究，过去普遍认为出生时和新生儿期有关因素是脑瘫的主要病因，现在也强调胎儿期因素的重要性。二、脑瘫的发病机理脑瘫是由多种原因引起的，发病的机理也不相同。脑损伤所遗留的病理变化，没有固定的表现，不同的病例表现不同。脑瘫的基本病理变化为大脑皮质神经细胞变性坏死、软化、纤维化、萎缩，脑沟增宽、脑白质丧失、神经细胞有不同

30、程度的减少，以及由于各种先天畸形等而导致大脑功能失常。损伤部位与其对应的功能障碍有联系，例如痉挛型的病变主要是在大脑皮质及锥体系；手足徐动型病变主要是在锥体外系基底核；共济失调型病变主要在小脑。下面阐述一下常见的几种发病机理。1缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围产期缺氧而导致的脑缺氧缺血性损害，临床出现一系列脑病的表现，多见于足月儿。随着产科技术的改进，由产伤引起的脑损伤已明显减少。各种胎儿监护技术的广泛应用，已证明窒息缺氧是造成围产期脑损伤的主要原因。任何影响母体与胎儿之间血液循环和气体交换的原因均可造成胎儿和新生儿缺氧，引起新生儿缺氧缺血性脑病。围产期缺氧缺血所致脑损伤的病

31、理改变主要有脑水肿、脑组织坏死、颅内出血三种基本病变。缺氧时神经细胞和胶质细胞的膜功能发生障碍，毛细血管通透性增高，导致脑水肿。外观可见脑组织体积增大，脑膜紧张，脑回扁平而宽，脑沟变浅及脑室腔变窄。镜下可见神经细胞、胶质细胞和血管周围空隙扩大，白质纤维疏松呈海绵状，细胞内可呈小空泡。脑组织缺氧缺血648h后，可见脑组织外观肿胀，灰白质分界不清，白质失去正常光泽，进步崩解、软化。坏死组织与液体逐渐被吸收形成囊腔，在其周围胶质或纤维组织增生、围绕，可形成一个永久的囊肿或腔隙。镜下在坏死期可见神经细胞肿胀，突起消失，核固缩溶解，轴索崩解。在巨噬细胞期可见小胶质细胞或单核巨噬细胞增生活跃进人梗死区吞噬

32、崩解组织。在机化期可见边缘未受损的星形细胞增生，胶质纤维沿梗死区边缘沉着，新的毛细血管再生。上述表现在成熟儿表现明显。由于胎儿在发育的不同时期对缺氧缺血的敏感性不同，以及不同的解剖生理特点，所表现的病变类型不同。HIE时，早产儿和足月儿脑组织有不同的病理特点，主要为选择性神经元坏死。在小于34周的早产儿主要病理特点为脑室周围白质软化(PVL)。在侧脑室周围，室管膜下有很厚的一层胚胎生发层组织对缺氧非常敏感。位于脑室周围深部白质的主要病变，多见于侧脑室前角(额叶)附近白质和后角附近白质。此处又为大脑中动脉和大脑后动脉深穿支分布区之间的边缘地带，未成熟儿这些动脉的深穿支的侧支循环尚未完全建立，因此

33、在脑血流灌注不足时，此部位缺血最严重。缺氧缺血易发生坏死，大约在25周，部分病例在病变区形成囊腔，逐渐发展为孔洞脑。脑室周围白质软化在未成熟儿尸解中，发生率占20。随着低体重儿存活率的提高，其发生率已占低体重儿的35。足月儿大脑皮质发育较成熟，对缺氧缺血变得更为敏感。在大脑两半球凸面背外侧矢状窦旁区，为大脑前、中、后三支动脉的表面终末区，又称流域分界部，动脉的分水岭或交界区。当脑血流明显灌注不足时，以顶枕区最早出现缺氧缺血性病变，主要为大脑神经元坏死，并同时存在细胞水肿。在急性期表现缺血性梗死，当血流发生再灌注时，发生出血性梗死，进一步发展为脑萎缩。严重时，坏死区可波及整个大脑表面，形成瘢痕性

34、脑回。随着缺血的加重，也可由交界区的白质、额叶深部白质呈向心性扩张最后累及整个大脑白质为大脑白质梗死，发展成囊肿，称多囊性脑病。局灶性缺血性坏死也多见于足月儿，皮层下部一处或多处发生局灶性缺血性坏死，坏死灶与血管分布有关，50发生在大脑中动脉分布区域。小脑交界区也可发生坏死。在丘脑、丘脑下部及大脑基底节区缺氧缺血可导致髓鞘纤维增生，病理上呈大理石样斑点和条纹，是脑瘫手足徐动型的病理基础。HIE常因缺氧引起颅内出血，按出血部位有蛛网膜下腔出血、室管膜下出血、脑室内出血及脑实质出血。早产儿多见室管膜下及脑室内出血。主要指脑室周围生发层基质出血，血液流入脑室造成脑室内出血。早产儿容易发生此类型出血与

35、局部解剖结构及生理特征有关。胚胎在第5周后，生发层细胞分裂旺盛，组织对缺氧缺血最敏感。生发层血管仅为一层内皮细胞，缺乏结缔组织支持，对血液动力学改变敏感，脆性大。此外室管膜下出血7090发生在尾状核和侧脑室室管膜之间该部位血管呈U字形分布，血流以锐角方向注入大脑大静脉，毛细血管十分丰富，因此在缺氧缺血时，氧分压下降，呈高碳酸血症，毛细血管床扩张，当血压波动，脑血管自动调节机制损伤，脑血流量的改变，致使已损伤的毛细血管破裂出血，血流可流人脑室、脑实质所以脑室内出血也是早产儿主要的出血类型。病变主要在尾状核头部及尾状丘脑沟，或侧脑室额角顶和枕角外侧壁上，可见灶性出血，严重者形成小血肿。脑室内出血量

36、多时可充满脑室系统，甚至出现脑室扩张，变形，脑室腔内出现凝血块。少量出血可以吸收，若在脑室有血凝块，不能被完全吸收即出现血块机化，可出现脑积水。足月儿常见的颅内出血类型有硬膜下出血和蛛网膜下腔出血。足月儿室管膜下生发层组织已退化，而皮层发育较好，所以在缺氧缺血时毛细血管受损伤，通透性增加，甚至破裂出血，造成蛛网膜下腔及硬膜下腔出血，少量出血可吸收，大量出血吸收不完全造成蛛网膜下腔粘连，也可造成脑积水，以后可能会出现脑瘫或癫痫等后遗症。新生儿HIE发病机理至目前仍不十分清楚，随着发病机理研究的不断深入，不断提出新的理论。许多动物试验和临床研究，说明HIE的发病机理是多环节、多因素参与的过程，涉及

37、面较广。(1)脑细胞能量代谢衰竭自妊娠后期至生后6个月是神经系统发育最活跃阶段。新生儿脑组织代谢最旺盛，其耗氧量可占全身耗氧量的一半。葡萄糖和氧是维持脑代谢的最基本的物质。脑的能量几乎全部来自葡萄糖的有氧代谢。缺氧时，能量来源于糖的无氧酵解，其酵解作用增加510倍，产生的能量仅为有氧代谢的118，使脑的能量来源严重不足，ATP缺乏，脑细胞能量代谢衰竭、氧化代谢过程受到损害，大量丙酮酸被还原成乳酸，其在脑组织内堆积、脑细胞内发生严重酸中毒，造成大量神经元死亡。此外细胞膜离子泵功能受损，细胞内Na+、Ca2+及水分增多导致细胞水肿，更进一步加重酸中毒，使脑组织严重损伤。(2)脑血管自动调节机制受损

38、脑血管自动调节机制对维持脑生理功能非常重要。当动脉灌注压在一定范围内波动时，通过脑血管自动调节机制，使脑血流处于恒定状态，从而维持脑组织正常血液供应。新生儿，尤其早产儿脑血管的结构和生理功能都很不成熟，这种调节功能很弱。另外，血中CO2分压高低与血管舒张密切相关，是调节脑血流的另一重要因素，当CO2分压降低时，脑血流减少，CO2分压升高时，脑血流增加。脑血流同时也受全身血液动力学的影响，若血压波动过大，脑血管不能有效的调节血压波动带来的影响，可造成脑室周围和脑室内出血。当窒息缺氧时，脑血管自动调节功能丧失，脑的小动脉失去对灌注压和CO2浓度的反应能力，使血管处于麻痹状态，脑血流处于“被动压力”

39、调节，导致脑血流过多灌注，使脑水肿加重，颅压升高，甚至产生脑实质出血。若窒息缺血持续时间长，心搏出量和平均动脉压下降，使脑血流明显减少，造成脑缺血，更进一步加重脑缺氧。当动脉血氧减少8590时，或脑血流从正常足月儿每100g脑组织40ml50ml/min，降至100g脑组织20ml/min时，可导致不可逆性脑损伤，如早产儿脑室周围和脑室出血，以及脑室周围白质软化；足月儿大脑皮质神经元坏死及颅内出血。(3)再灌注后脑损伤新生儿窒息导致脑损伤的高峰不足出现在缺血的当时，而是发生在恢复血流供应或侧支循环建立，即再灌沃之后，机体继发一系列的代谢连锁反应，进一步加重脑损伤。 兴奋性氨基酸及其毒性 兴奋性

40、氨基酸(EAA)是指能引起突触后膜去极化氨基酸的总称。谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的氨基酸，储存于神经末梢的谷氨酸囊泡中，谷氨酸作为神经递质需通过细胞上的受体发挥作用。谷氨酸受体根据其对N甲基D门冬氨酸盐(NMDA)的反应不向分为NMDA和非NMDA受体两类。谷氨酸从神经未梢释放后，作用于上述特异性膜受体，经细胞内第二信使传导情息。 缺氧缺血时，脑内兴奋性氨基酸增加，大量谷氨酸积聚在囊泡内，持续作用于受体，引起对受体的滥刺激，最终导致神经损伤，使神经元退化。谷氨酸大量增加，过度刺激非NMDA受体，造成Na+内流，Ca2+被动进入细胞，引起脑细胞水肿。NMDA被过度刺激，受体通过开放时间延长引起

41、Ca2+内流，Mg2+被排出通道外，引起一系列生化反应过程，最终导致细胞损伤。未发育成熟的脑组织，对NMDA受体过度激活的毒性影响非常敏感，病理改变主要在突触后结构、树突和胞体的破坏，出现细胞肿胀、空泡样变、线粒体肿胀、核染色质呈块状。给予兴奋性氨基酸拮抗剂后，其神经毒性得到不向程度的抑制，说明谷氨酸参与了HIE的损伤过程。 氧自由基损伤作用正常人体细胞内氧化代谢反应可产生自出基但不断的被清除。氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、有机过氧基、脂过氧基等，其中超氧阴离子、羟自由基对机体的危害最大。羟自由基的产生需要O2和铁。当缺氧缺血后，氧还原生成超氧阴离子，并溢出线粒体。脑组织由于APT减少，致

42、使氧自由基清除酶、如超氧化物歧化酶(SOD)等合成障碍，活性降低，不能及时清除产生的大量氧自由基，其对机体产生破坏作用，使核酸主链断裂，透明质酸解聚，脂肪发生过氧化等。生物膜中的多价不饱合脂肪酸最易受到氧自由基攻击，不断产生对细胞有毒的脂过氧基，脂肪过氧化酶，从而影响膜的通透性和能量代谢，造成细胞损害。 钙离子平衡紊乱正常情况下，细胞内外钙处于稳定状态。缺氧缺血时，细胞膜受损，通道性增加，ATP减少，钙泵衰竭，使细胞外的钙向细胞内转移，细胞内钙大量增加(钙离子内流现象)，细胞内受Ca2+调节的一些酶，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶被激活。磷脂酶被激话后，可分解细胞膜中磷脂，产生大量游离脂肪酸，尤其花

43、生四烯酸在脱氧化酶催化下产生白三烯，其吸引白细胞和刺激溶酶体释放溶酶体酶。另外，花生四烯酸经环氧化酶催化剂作用，引起血栓素大量生成，使血管收缩加重血流障碍，使血小板聚积，引起广泛血栓形成，核酸酶被激活，催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生氧自由基，直接加重细胞损伤。 一氧化氮的毒性作用一氧化氮(NO)是一种气体游离基，具有一定的生理作用，如扩张血管，防止血小板凝聚，以及迅速消除氧化酶，但与过氧化物的反应产生具有毒性的过氧化氮。缺氧缺血时，在位于脑内皮细胞和神经元的一氧化氮合成酶的作用下迅速合成NO，NO可介导谷氨酸的毒件作用，以及通过氧自由基发挥毒性作用，引起再灌

44、注后脑损伤。 体液因子 根据研究，体液因子与HIE也有关系。 内啡肽：是内源性阿片肽的主要成分。动物实验证实，脑缺氧缺血性损伤时，血浆及脑组织中内啡肽含量均增高，并发现其增高和脑水肿关系密切。当给予内啡肽抗血清或阿片受体阻滞剂(纳络酮)时，可减轻缺氧缺血性脑水肿，提示内啡肽参与缺氧缺血性脑水肿的病理过程，可能是缺氧缺血后引起脑水肿的病理“介质”之一。 加压素：是脑下垂体后叶分泌的一种激素，具有抗利尿作用。在足月儿HIE观察中，血及脑脊液均见明显增高；增高程度与病理轻重成正比。加压素增高的原因，可能是机体对脑血流灌注不足时的一种代偿反应。 血小板活化因子(PAE)：是炎性介质中较重要的一种。缺氧

45、缺血时，脑组织中PAE明显增多，可激活血小板，中性粒细胞、血管内皮细胞等，介导各种炎性介质和细胞因子的释放，使其具有细胞毒和血管毒性作用。其他体液因子：如小钠素、单胺类神经介质等在脑缺血缺氧后也均发生变化，并参与了缺氧缺血性脑损伤的病理过程，但其具体作用机制和相互影响的过程还有待于进步研究。(4)细胞凋亡细胞凋亡又称程序化细胞死亡，是细胞生命的基本特征之一。作为一种新的细胞死亡概念已引起广泛的义趣，并日益受到重视。近年来由于生物技术的广泛府用，越来越多的研究表明，在脑缺血性损伤中凋亡起着重要作用。新生儿窒息经心肺复苏后很快恢复正常，但几小时后可出现迟发性脑损伤，其发生机理尚不清楚。在对窒息的新

46、生儿大脑细胞进行检测时发现，脑细胞有明显的凋亡迹象，说明这种短暂脑缺氧缺血后出现的迟发细胞死亡机制中，可能至少部分与凋亡程序不适当的激活有关，凋亡的特征在新生猪缺氧缺血脑损伤中可见到，说明缺氧缺血发生迟发脑损伤时，大量细胞发生凋亡。在未成熟和成熟大鼠缺氧及神经元缺氧体外实验中也可见到细胞凋亡的特征。缺氧缺血的程度与48h后发生凋亡的细胞比例之间存在正相关。缺氧缺血引起细胞凋亡的机理还不十分清楚。可能是经多种不同或互相重叠的途径，包括DNA损伤，细胞内Ca2+浓度的增加，或其他的细胞结构的破坏，生存信号受损伤，细胞分泌功能下降，膜受体的损伤，或细胞内信息传递途径被干扰破坏，在某些条件下启动细胞凋

47、亡。提示最初的缺氧缺血未能引起急性坏死的脑细胞，可于若干小时后发生凋亡。缺氧缺血后同样可引起大脑细胞坏死，凋亡和坏死两者对治疗的反应不同，心肺复苏后12h内脑温度降低3，可明显减轻凋亡细胞的比例，但对细胞坏死则无影响。(5)细胞因子中枢神经系统(CNS)中存在着多种细胞因子（TNF）及相应受体，参于CNS内炎症反应及免疫反应。如白细胞介素和肿瘤坏死因子。许多试验表明缺氧缺血性脑损伤有免疫异常及炎症反应，二者关系密切。 缺氧缺血后白细胞介素分泌增多，对内皮细胞和小胶质细胞产生毒性作用。通过兴奋性氨基酸的神经毒性作用，Ca2+细胞内流造成神经元损伤。白细胞介素使脑内前炎症介质和前凝血酶原水平增高，

48、促进急性神经病理变化。己知参与脑损伤的炎症介质有血凝素A2、白三烯及血小板激活因子。肿瘤坏死因子对多种肿瘤具有细胞毒性作用，并参与机体的炎症与免疫应答调节。肿瘤坏死因子受体除广泛存在于多种正常细胞及肿瘤细胞表面外，也广泛的存在于中枢神经系统，TNFa为TNF的亚型，可改变血脑屏障的通透性，促进炎性细胞进人神经组织内，使髓鞘损伤，小突胶质细胞溶解，导致细胞死亡。2早产 （1）细胞体积缩小 细胞体积缩小表现为各器官的细胞体积缩小，尤其在肝脏内。但各器官细胞数正常或仅轻度减少，DNA量基本正常，主要原因为胎盘功能不良或功能失调。母亲常件有高龄初产、子宫血流量不足、胎盘附着异常等因素，以及妊娠高血压综

49、合征、慢性高血压、糖尿病、过期产、多胎等，这些危害因素常在妊娠后期(3536周)、胎儿正在快速发育而需动用胎盘储备能量时才发生影响，胎儿内部器官基本正常，仅缺乏营养，故胎儿体重曲线下降，出生时新生儿头围与身高不受影响而体重偏低，外表呈营养不良状态，有胎儿缺氧现象。伴有代谢不良，出生后常伴有低血糖，这是由于小而衰竭的肝脏要供应葡萄糖给相对大的大脑之故，由于围产期缺氧，可有神经系统损伤，但出生后躯体发育正常 （2）细胞数目减少 细胞数目减少表现为各器官的细胞数目减少特别是脑重量减低，但仍保持有相当正常的细胞体积。主要原因为染色体畸变、宫内感染、中毒或辐射等，这些危害因素在妊娠开始或在胚胎期已发生作用，故所分娩新生儿的体重、身长、头围相称，但与胎龄不相称，半数新生儿有畸形，且危及生存，幸存者常有脑神经发育障碍。 （3）双重细胞改变 双重细胞改变者细胞体积缩