膝骨关节炎病因及发病机制研究进展

1、膝骨关节炎病因及发病机制研究进展         【摘要】  膝骨关节炎(OA)主要表现为膝关节疼痛、僵硬、功能障碍，是骨科临床常见病、多发病。随着我国人口老龄化程度的加剧，OA的发病率将进一步提高，研究该病的病因、病理，进而寻找防治该病的有效手段，是当前骨科界面临的重大课题之一。 【关键词】  膝骨关节炎；病因；痹证/中医病机；综述膝关节骨关节炎是由于膝关节的局部损伤、炎症或慢性劳损引起膝关节软骨变性，软骨下骨板及活动障碍的慢性、退行性骨关节病。其病因主要由机械、生物因素所致，病理过程复杂，众

2、多环节尚未完全揭示清楚，综述如下。1  关节应力平衡失调    当关节负荷时，软骨变形，拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力，分散到软骨下骨，卸载时，压力消失，纤维恢复到原状，在这一过程中，软骨细胞始终在纤维网格内受到保护。但当负荷传导紊乱时，软骨基质的拱形结构将遭到破坏，软骨细胞失去保护作用而受损2。2  蛋白酶    目前研究认为，在致病因素作用下，炎症性细胞因子介导关节软骨和滑膜中各种蛋白酶表达升高，引起关节软骨基质胶原纤维网及蛋白多糖的降解，最终导致软骨退变，在此病理过程中蛋白酶起着关键性作用3。胶原酶

3、1即基质金属蛋白酶(MMP)1，又称为间质胶原酶、成纤维细胞胶原酶，由关节滑膜成纤维细胞分泌，可直接降解、型胶原，但对3种胶原的降解效率不同，以降解型胶原最为有效。胶原酶1的降解作用位点为链的GlyUe/Len键，降解后可产生3/4和1/4胶原纤维片段4。Montrull5等在OA动物模型研究中发现，OA关节滑液中胶原酶浓度较正常关节组升高50%以上，而该酶抑制剂组织基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP2)与正常组对照无显着性差异。3  自由基的作用   Haklar6等曾用44个OA患者与正常对照组进行比较,发现伴随软骨损伤的OA患者活性氧水平显着升高。Delcar

4、lo7等的研究指出:一氧化氮(NO)本身对培养的软骨细胞是无细胞毒性作用的，相反在一定的氧应激状态下对软骨细胞有保护作用。证明NO介导的软骨细胞死亡还需活性氧的参与。因此，不只软骨细胞的生存，而且其死亡类型均取决于不同自由基间的平衡。现有资料显示，细胞凋亡很可能是OA发病机制中的重要环节，两者的关系值得探讨8。4  骨质疏松(OP)与OA的关系   Jordan9等临床调查结果显示：同一年龄段，髋关节OA患者发生股骨颈骨折的几率减少。分析认为OA使TGFB活跃，从而成骨细胞效果延长，防止了局部OP的发生。然而，并不是所有研究都支持OA和高骨密度水平之间的相关性。特

5、别是当狭窄的关节腔被认为是OA一个主要特征的时候，骨密度增加只能被看作是OA的一个特异位点。在有膝关节OA的患者报道一般有腰椎骨密度的增加，但却没有髋关节骨密度的增加。而且，骨赘的形成可能是关节边缘的软骨下骨小梁应力性骨折发生异常愈合的结果10。   林华11分析了200例确诊为膝骨关节炎患者的腰椎双能X线骨密度，发现其均存在不同程度的骨质疏松，推测两者之间可能有某种内在联系。骨质疏松很可能是骨关节炎病的发病原因之一。5  性激素水平与OA的关系   OA好发于绝经后妇女，雌激素缺乏可能是OA发病的主要原因之一。目前已经证实：包括人在内许多动物

6、关节软骨细胞和生长板软骨细胞上都存在雌激素受体(、)，这充分说明关节软骨是雌激素的靶组织。切除卵巢的大鼠关节软骨变薄，细胞分裂数目降低，蛋白多糖合成率亦降低，软骨细胞合成型胶原及基质均减少。在过去10年内或现在正服用雌激素的妇女有比较少的OA发病率，服用雌激素可以延缓膝关节OA的发病进程12。6  细胞因子及生长因子的作用   细胞因子(Cytokine，CK)与生长因子广泛存在于各种组织中，它们从分子水平上对多种疾病发生、发展起着重要的调节作用13。肿瘤坏死因子(TNFa)可促进胶原酶的产生和前列腺素(PGE2)释放蛋白酶活性且可诱导致骨细胞产生过氧化反应，它与

7、IL1共同参与促进软骨的吸收，TNFa可激活多型棱细胞；刺激滑膜细胞的PGE2产生，增加骨与软骨的破坏，从而介导OA的软骨破坏。在OA动物模型中14，OA软骨免疫组化染色其基质及细胞中TNFa及受体均呈现阳性反应，且强度与范围和OA严重程度相平行。首先提取出软骨刺激生长因子是胰岛素样生长因子(Insulinlike growth factor,IGF)，它分为IGF及IGF型15。有研究表明，IGF可刺激关节软骨基质合成，抑制软骨细胞介导的基质分解。胰岛素样生长因子结合蛋白3则与IGF结合，竞争性抑制IGF与受体的结合，从而抑制IGF的生理活性。人们发现，骨关节炎滑液中IGF升高，但骨关节炎软

8、骨对IGF呈低反应，其机制与胰岛素样生长因子结合蛋白有关。骨关节炎滑液中IGF升高，胰岛素样生长因子结合蛋白3水平上升更高，胰岛素样生长因子结合蛋白3/IGF比值高于正常，而IGF受体表达正常，其结果是，大量的胰岛素样生长因子结合蛋白3抑制了IGF的活性，参与了骨关节炎的形成16。7  软骨下骨与OA的关系    Janet M16等利用荷兰猪膝关节骨性关节炎模型通过射线检查表明软骨下骨的形态改变发生先于软骨退变。Jean-Pierre17等通过组织形态学研究认为软骨下骨丢失和软骨下骨吸收与骨性关节炎软骨病变发生有关。Cathering B18利用狗前交

9、叉韧带离断OA造模通过骨形态学研究发现，所有离断前交叉韧带均呈现OA症状，加速关节软骨退变及软骨下骨形成。 其他因素如免疫反应、内皮素(ET)等在OA发病过程中亦起着重要作用。由此可知，OA是由诸多因素引起,但目前对OA病变的发生、发展，以及作用机制尚存在诸多不明之处。还有待进一步研究探索。         【参考文献】  1陈晓英,杨 强,温伯平.推拿和透明质酸钠关节腔注射治疗膝关节骨关节炎184例J.吉林中医药,2006,26(8):54.2吕存贤,王维佳.膝骨关节炎病因病理研究及中医治疗概况J.浙江

10、中医学院学报,2005,29(1):82.3朱长谋,王 洪.蛋白酶与骨关节炎软骨退变J.国际骨科学杂志,2007,28(1):31-32.4Tchetina EV,Sguires G,Poole AR.et alJ.J Rheumatol,2005,32(5):876-886.5Montrull HL,Brizuela NY,Demurtas SL,et alJ.Biocell,2005,29(2):163-167.6Haklar U,Yuksel M,Velioglu A,et al.Oxygen radicals and nitricoxide levels in chondral or

11、meniscal lesions or bothJ.Clin Orthop Relat Res,2003,403:135-142.7Del Carlo M Jr, Loeser RF.Nitric oxide-mediated chondrocyte cell death requires the generation of additional reactive oxygen speciesJ.Arthritis Rheum,2002,46:394-403.8王丽萍.自由基对骨关节炎的影响J.中华风湿病学杂志,2006,10(2):116-117.9Jordan L,Loveridge N,

12、Power J,et a1.Increased cancellous bone in the femoral neck of patients with coxarthrosis:a positive remodeling imballance favoring bone formationJ.Osteoporosis International Publisher,2003,14(2):160-165.10段王平.绝经妇女骨关节炎与骨质疏松症的关系J.中国矫形外科杂志,2007,15(3):200.11林 华.骨质疏松与退行性骨关节疼痛的鉴别与诊治J.中级医刊,2005,8:2-4.12林

13、华,陈 新,张咏梅,等.绝经后妇女骨质疏松与骨关节炎的相关性研究J.中国骨质疏松杂志,2006,12(5):488-489.13李忆农.细胞因子与关节炎J.中华风湿病学杂志,2000,24(1):56-58.14Neidel J,sihulze M,Sove L,et at.Practical significance of cytokine determination in joint fluid patients with arthroses or rheumatoid arthritisJ.Z Orthop Ihre Grenzgeb,1996,(134):381.15高 翔.益气化瘀利

14、水方干预兔膝骨关节炎软骨中胰岛素样生长因子1的变化J.中国临床康复,2006,10(39):95-97.16Janet M,Anderson-MacKenzie,Helen-L et al.Fundamental subchondral bone changes in spontaneous knee osteoarthritisJ.The international Journal of Biochemistry & Cell biology,2004,(10):1-13.17Jean-Pierre .Pelletier,Christelle Boileau,Julie Brunet,et al.The inhibition of subchondral bone resorption in the early phase of experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with a reduction in the synthesis of MMP-13 and cathepsin KJ.Bone,2004,(34