胰岛素自身免疫综合征的诊治

1、胰岛素自身免疫综合征的诊治胰岛素自身免疫综合征的诊治一、病例患者女性，39 岁，因“怕热、多汗1 年，反复意识不清 18 d”于 2010 年 4 月入院。患者1 年前出现怕热、多汗、心悸， 6 个月前在当地医院诊断为“甲状腺功能亢进”，曾服用他巴唑，治疗不规则，症状无好转。18 d 前起反复出现头晕、全身乏力、饥饿感，多于清晨2： 00 6：00 出现，进食后缓解；曾2 次因神志不清而被紧急送医院，查血糖为1.7 mmol/L ，静脉注射葡萄糖后神志转清。既往无糖尿病史，否认使用胰岛素和口服降糖药史。体格检查：体温36. 8C，脉搏 90 次 /min ，血压 120/70mm Hg （ l

2、 mm Hg=0. 133 kPa ），身高 161 cm，体重 53 kg。体重指数 20.4 kg/mz 。神志清楚；无突眼征； 甲状腺度肿大， 未触及结节， 可闻及血管杂音；双手震颤；其余查体无异常。辅助检查：TT3.85 nmol/L （参考值 1.2-2.9，下同）、TT165.0nmol/L（ 67 - 163）、FT9.2 pmol/L（ 1.84 -7.39 ）、FT29.0pmol/L（ 8. 36 -29. 6）、TSH6 620 pmol/L ，提示为高胰岛素性低血糖症。 口服葡萄糖耐量 -胰岛素释放试验结果见表 1，提示存在糖耐量受损和高胰岛素血症，血胰岛素水平不随血糖

3、水平变化。内镜超声提示“胰颈部低回声占位，胰头部分血供增多” ；腹部 CT 提示“胰头部左肾水平可见片状低密度灶，增加扫描未见明显强化，考虑为局部脂肪堆积（脂肪瘤可能） ”。二、背景胰岛素自身免疫综合征 （ insulin autoimmune syndrome ，IAS ）是低血糖症的病因之一，临床主要特征为从未使用过胰岛素的患者发生严重的自发性低血糖症，血浆胰岛素自身抗体（ insulin autoantibody ， IAA ）活性和免疫反应性胰岛素水平均明显升高。 1970 年日本学者平田首次报道 lAS ，至今全球陆续报道约 400 例，大多数报道来自日本。在日本， IAS 是自发性

4、低血糖症的主要病因之一，居第三位。在我国 IAS 属少见病， 1985 年报道了首例。日本的研究资料显示， IAS 在各年龄段均有发病， 40 岁以上多觅，发病高峰为 6069 岁；20 29 岁男女发病率比例为 1：4，其余各年龄段男女发病率无差异。三、临床分析本研究以“胰岛素自身免疫综合征”为关键词在中国知识资源总库（ http：/www. ）检索了 1990 年至 2010 年的IAS 病例报告，包括本例在内共51 例。总结分析如下。1.发病机制： IAS 的发病机制尚未完全阐明，携带 DRBI*0406的 HLA-Bw62/Cw4/DR4 是主要易感基因，目前认为自身免疫性疾病和含巯基

5、药物是发病的重要诱因。日本的文献报道， lAS 患者约 35%伴有 Graves 病； 41% 应用含巯基药物后发病，其中服用他巴唑者占49%。在 51 例病例中， 伴 Graves病者占 58. 8%（ 30 例）。伴发其他自身免疫病者占9.8%（5例）；服用他巴唑者占 51.0%（26 例）；无明显诱因者占19. 6%（10 例）。 50 岁和 >50岁的患者中，无明显诱因者分别为l 例和 9 例，有诱因者分别为26 例和 15 例。与 50 岁的 IAS患者相比， >50 岁的患者中无明显诱因者比例较高。故对于50 岁以上、 出现高胰岛素性低血糖症者，即使无自身免疫性疾病或应

6、用含巯基药物也应考虑IAS 可能。几乎全部 Graves 病患者均有应用含巯基药物史，因此这两者与 IAS 的关系还有待进一步探讨。在 51 例病例中，1 例 Graves病患者在未服用巯基药物的情况下出现 IAS 。有研究发现，部分 Graves 病患者服用含巯基药物前血清中已存在 IAA ，其中一部分用药后 IAA 转为阴性。这提示 Graves 病本身所引起的自身免疫紊乱能诱发 IAS 。鲁扬等对 Graves 病他巴唑治疗前后 IAA 水平变化的研究显示， 160 例初发 Graves 病患者用药前均未检出 IAA ；用药 12 周、24 周时分别有 33.8%（ 54 例）、 35.

7、 0%（56 例）检出 IAA 。这提示他巴唑是 IAS 的重要诱因。2.临床特点：反复低血糖发作的同时可伴有糖耐量受损或糖尿病。其机制为：当自身抗体与胰岛素结合时，胰岛素不能发挥其生理作用， 造成高血糖； 当自身抗体与胰岛素解离时，胰岛素迅速发挥作用，又可造成低血糖。51 例病例中 39 例报道了口服葡萄糖耐量试验延长试验的结果。在试验过程中， 29 例出现低血糖（血糖血浆胰岛素水平明显升高是 IAS 的特点，也是 IAS 容易误诊为胰岛索瘤的原因。 IAS 比胰岛素瘤升高更明显，大多 >1000mU/L 。51 例病例中， 48 例报道了低血糖或空腹时胰岛素的测定结果， >1

8、000 mU/L 者占 25. 0%（12 例）。由于 lAS患者血中存在胰岛素抗体，在分析胰岛素测定结果时要考虑其影响。林向阳等用竞争法放射免疫分析测定l 例确诊 IAS患者的胰岛素水平出现了假阴性结果（胰岛素水平高胰岛素性低血糖症最常见的病因是胰岛素瘤，通常都需要进行胰腺影像学检查。由于IAS 患者可有胰岛增生、肥大，其胰腺影像学检查结果可能存在异常，此时极易误诊。51 例病例中，43 例报道了胰腺影像学检查结果，4 例提示胰尾膨隆或胰腺可疑占位，其中 2 例误诊为胰岛素瘤， 行手术治疗，术后胰腺病理1 例为胰岛母细胞增生，l 例未见异常。3.治疗及预后： lAS 多数可自行缓解，预后良好

9、。治疗应首先停用可能诱发lAS 的药物。 含巯基药物诱发者停药后80%茌 1-3 个月内可自行缓解，但再次使用又可诱发本征，故对这些患者禁止再使用诱发本征的药物。反复低血糖发作者可给予泼尼松、免疫抑制剂治疗，但使用泼尼松、免疫抑制剂治疗能否缩短病程尚未明确。严重者可行血浆置换。顽固发作性低血糖而药物治疗无效者可考虑胰腺部分切除。51 例病例中， 43 例报道了治疗方法，其中27 例服用泼尼松或甲基强的松龙治疗，12 例仅停用诱发药物、改用其他药物治疗或加餐， 2 例未予特殊处理，2 例因误诊行手术治疗。39 例报道了低血糖症状消失时间，其中32 例（包括l 例未予特殊处理的病例）在1 一 3

10、个月内低血糖症状消失，最长1 年才缓解。 有 15 例报道了IAA 转阴的时间， 为 2 周 1 年。四、本文病例的诊断、治疗及随访情况患者表现为高胰岛素性低血糖症，胰腺影像学检查结果发现可疑占位，但内镜超声与CT 检查结果不一致，未能确诊为胰岛素瘤。 因患者有 Graves 病及服用他巴唑史、在反复低血糖发作的同时伴有糖耐量受损，考虑 IAS 可能，行 IAA 测定，结果为阳性，从而诊断IAS 。确诊后停用他巴唑，予碘治疗甲状腺功能亢进。停药后低血糖发作无明显改善，人院3 周起予强的松10 mg 3 次 /d 治疗IAS ， 2 周盾无低血糖发作，强的松逐渐减量，总疗程为8周，停药后亦未再出现低血糖发作。入院11 周复诊查IAA阳性，空腹血糖4.5 mmol/L、胰岛素135 mU/L ，餐后2h血糖 5.5mmol/L 、胰岛素 222 mU/L ；入院 16 周查 IAA 阴性，空腹血糖 4.6 mmol/L 、胰岛素 118 mU/L 。餐后 2h 血糖 5.2mmol/L 、胰岛素 199 mU/L 。2011 年 5 月 27 日复诊， 患者体重增加至 70 kg ，查甲状腺功能提示出现甲状腺功