西他沙星的设计与开发

1、西她沙星得设计与开发？湖大，张聿，化学工程与技术1、西她沙星得概述西她沙星(sitafloxacin，代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制 药三共株式会社(DaiichiSankyo)开发得一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日本首次上市，注册得英文商品名为Gracevit剂型为片剂与10%细粒剂4.化学名为7(S)7-amino5-azaspi ro2、4heptan-5-yl)8 chloro6-fluoro-1(1R,2S) 2-fluorocyclopropyI) 4oxo-1,4-dihydroquinoline3carboxylicacid、中文名7-(7S )-

2、7-氨基一5氮杂螺2，4庚-5-基-8-氯一6氟1(1R，2S) -c is2氟环丙基-1,4-二氢一4-氧代一3-喹啉羧酸，分子量为436、84。结构式见图1.Sitafloxacin图1西她沙星结构式西她沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、 中耳炎及牙周炎等急慢性感染2。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便 与其她抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一 些耐药菌有很好得抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生与耐药菌患者提供了新得选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行m期临床试验，用于治疗细菌感染，在美国与欧洲进行n期临床试验。片剂

3、在美国进行m期临床试验， 在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市3喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，就是一类较新得合成抗菌药物。自20世纪60年代美国Steriingwinthrop研究所Iesher等发现第一个喹 诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床.喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效 相当得抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产与应用得重点药物。喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸，因其 抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药浓

4、度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代就是20世纪70年代合成得含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应用于临床(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等,20世纪90年代后期至今新研制得氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。有文献报道，又将20世纪90年代后期以来研制得氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类，如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等.第四代喹诺酮自20世纪90年代后期开始研制，并已陆续在临床使用， 有些产品得抗菌谱及抗菌力达到了新 得高峰，对大部分致病菌谱 来讲，已达到甚至超过了抗菌药得王牌B-内酰胺类抗菌药物。因此，喹诺酮产品 有希望占据抗感染

5、药物得最大量，有人预测21世纪将就是喹诺酮得时代5.2、西她沙星得临床应用、作用机制及药效学概述2、1临床应用西她沙星具有较广得抗菌谱， 可广泛应用于由各种敏感菌所致感染得临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染;毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤与软组织感染;妇科感染、五官感染、术后继发感染及 败血症9.2、2作用机制喹诺酮类药物得作用靶酶为DNA促旋酶与拓扑异构酶W。是由2个GyrA亚基与2个GyrB亚基两部分组成得四聚体，其中A亚基负责DNA染色体得断裂与重接，B亚基则负责ATP水解过程中得能量转

6、移，通过抑制A亚基切口与封口而阻碍细菌DNA合成,最终导致细胞死亡.拓扑异构酶W为2个C亚基与2个E亚基组成得四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体得分离过 程中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂与重接，E亚基催化ATP水解与DNA前链得后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成得子代DNA链得分离。日本学者研究发现西她沙星可能同时作用于DNA促旋酶与拓2 西她沙星具有独特得结构,结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良得药代动力学特性,使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。体外抗菌活性研究证明,本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌（M

7、RSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）以及支原体、衣 原体等具有较强得抗菌活性， 对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌 作用。对8796株临床分离菌（ 5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌与406株 厌DNA促旋酶就扑异构酶W,具有双重作用机制2、3药效学研究氧菌）得研究结果表明6,西她沙星对革兰阴性肠道细菌与非发酵菌具有良好 得活性，对革兰阳性球菌与厌氧菌则显示出很好得活性。Alexander等门，比较了西她沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌得活性，给药浓度2卩g/m结果显示 西她沙星97、5%有效，莫西沙星89、3%有效，加替沙星8& 9%有效，表明西她沙星对厌氧菌得抗菌活性最有效。

8、西她沙星经静脉或口服给药后,迅速进入各个组织器官,发挥杀菌作用。由于药物结构中得氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低,生物膜转运能力良好,所以药品吸收快， 血药浓度达峰值需时短。经过药物动力学分析，在健康受试者中，19F磁共振波谱分析显示，每日给 药500mg，给药5d，肝脏无明显潴留。特殊人群，对于肾功能不全者,单剂量 口服西她沙星50mg，AUC随肾功能不全得得严重程度而增加，提示对不同严 重程度得肾功能不全患者应调整用药剂量7。近年来，结合药动学（PK）菌耐药性控制等方面显得必不可少。 对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物,主要得PKPD考察指标就是CmaX:MIC及AUC:MIC。

9、西她沙星控制耐药菌感染得可靠性较高体外研究显示，西她沙星中度抑制CYP1A1与CYP1A2,但不抑制包 括CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4在内得人体最主要得药物代谢P450酶。因此，理论上西她沙星对多数药物得代谢不构成影响。体内研究中， 研究者发现氢氧化铝、 氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西她 沙星得胃肠吸收，使后者得Cma.与AUC明显下降（降低32%75%），因此应避 免同时服用.临床疗效，截至2008年在日本上市前，西她沙星已完成了呼吸道 感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、妇科感染等领域得随机、双盲、 多中心、阳性药或安慰剂对照研究6，阳性药对照研究基本采用非劣效得设计方

10、 案,其中，西她沙星对呼吸道感染得疗效不劣于托氟沙星与左氧氟沙星，对复杂 尿路感染疗效不劣于左氧氟沙星。 该药上市后， 松本卓之等8又统计了从2008年12月1日至2010年11月30日两年间，自287家医疗机构收集得共3225例各科患者服用西她沙星得IV期临床疗效观测结果.结果显示， 西她沙星疗效稳 定、可靠,与上市前临床观测结果无异。对于不良反应，截至上市前，临床研究共对107 1例各科感染患者服用西她沙星出现得不良反应进行了监测.总体瞧来，33、5%得患者出现轻至中度得不良反应，无严重不良反应发生。常见不良ma X61反应为腹泻、肝酶水平升高、中枢神经系统紊乱等，停药后恢复正常903、西

11、她沙星经典得合成路线及工艺西她沙星结构得独特主要在于，在喹诺酮母核得C7位上创新性得引入氨基 吡咯烷基以及在母核NI位上引入氟代环丙基，母核C8位上还接入氯取代基。西她沙星结构较为复杂，含有较多得异构体，有一个含有两个手性异构及两个顺反异 构得氟代环丙基与含有一个手性中心得氨基砒咯烷基目前关于西她沙星（标示为1）得合成，按照起始原料不同，主要有2条合成 路线10,11,图2以2,4,5三氟-3氯苯甲酰乙酸乙酯（2）为起始原料与原 原甲酸三乙酯缩合生成（3），再与（1R,2S） （-） cis-1氨基一2氟 环丙烷（4）反应得（5）;环合得到得（6）用盐酸水解得（7）,与（S）-（-）7叔丁氧羰

12、基氨基一5-氮杂螺2、4庚烷（8）缩合得到（9）,再经脱保护基、 氢氧化钠中与得到目标物.图3以2,4,5三氟苯甲酰乙酸乙酯（10）为起始原 料与原甲酸三乙酯缩合生成（11）,再与（4）反应得（12）;环合得到得（13）用 盐酸水解得到（14）,与（8）缩合得到（15）,再经硫酰氯氯代，脱保护基得到目标物1。图 2 西她沙星得合成路线一NH2人.TsOH4 4F F F FCOOEtBOCHNCOOHCF3COOHCOOHBOCHAH2NOFCOOEtFCl2OCOOEtOEtFCl3HC(OEt)3F FFNHCl5OOFK2CO3COOEtHClFOCOOHNH2SOCIBocHNFCF3

13、C00HO16COOHZLF9H2NF1OC|2VFCOOH图 3 西她沙星得合成路线二现有技术得合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐，成本较高,且常常用氯化亚矶作为其中一步反应得溶剂，对环境污染比较大。三氟乙酸等试剂得价格较贵，制约了生产成本1304、西她沙星经典得合成路线及工艺得改进并且，例如原甲酸三乙酯、因西她沙星现有得两种合成路线存在很多不足任，因此很多研究者在此基础上提出了一些改进得新得合成路线，下面将对此进行综述。车晓明等提出一种新得西她沙星合成方法，路线如下:FOFCOOHClClOxaloyl chlorideFCOOEtN一FH2N图 4 一种新得西她沙星合成路线BocHN该发

14、明提出得一种西她沙星得合成方法，包括以2,4,5三氟一3氯苯甲 酰为起始原料，通过一系列得酞化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤， 制备了西她沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温与，反应收率高，产品纯度高, 适合工业化大生产得要求。该发明技术方案从起始原料到关键中间体得三步反应 中，采取了一锅煮得方式来进行。大大提高了合成得效率，既可以脱去了喹诺酮羧基上得乙酯，又去除了西她沙星五元环氨基上得Boc保护基，其制备效率大大改善。西她沙星中包含了带有手性中心得三元环与五元环，对热不稳定，所以 需要在每一步骤中特别关注反应温度、 强酸碱等因素。该发明研究发现严格控制 了精制过程中得pH值与温度

15、条件，选用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水/甲基乙 基酮得体系，使西她沙星1、5水合物得纯度符合质量要求。许文杰等15提出了一种西她沙星中间体、西她沙星得制备方法。其中间体合成步骤如下下：图 5 一种合成西她沙星中间体得方法将原料(II)溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全。将极性溶剂去除，即得西她沙星中间体(I)，其中R为氢、卤素。其特征在 于,所述得极性溶剂为非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、四氢吠喃、二甲基亚矶或丙酮。所述得极性溶剂为 质子溶剂，所述质子溶剂为甲醇、乙醇、乙睛或异丙醇.所述得路易斯碱为NaOH、KOH、LiO

16、H、三乙胺、二乙胺等。所述制备方法包含下列步骤，将西她沙星中 间体(II)溶于极性溶剂中，所述西她沙星中间体(II)得R取代基为氯，加入路易 斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全，将极性溶剂去除,得到西她沙星中间体(I), 即8-氯-6,7二氟一17(1R,2S) 2-氟代环丙烷基一4-氧代-1，4二氢喹 啉3羧酸乙酯；8氯6, 7-二氟17(1R, 2S) 2氟代环丙烷基4氧代一1,4-二氢喹啉一3-羧酸乙酯经水解后与中间体五元环7 (S)-叔丁氧羰 基氨基-氮杂螺2,4庚烷反应得到化合物77(S)叔丁氧羰基-5-氮杂COOEtLewis basePo lar solve ntIIFHOR螺2,

17、4庚烷一5-基8氯-6氟一1-7(1R,2S)-2氟一1-环丙基 1,4二氢-4-氧代喹啉一3羧酸。上述化合物经过三氟乙酸脱保护、结晶精制后得 到西她沙星终产品。该发明得特色就是采用极性溶剂来代替二噁烷、用路易斯碱来代替NaoH制备西她沙星中间体(I),解决了现有技术中使用NaoH与二噁烷造成得安全性 差、后处理复杂及成本较高得问题，该发明得制备方法工艺简单，原料易得，成 本较低，反应后溶剂易于处理，十分适宜大规模工业生产。该发明得技术方案解 决了现有技术中制备西她沙星中间体产率低得问题。另外该方法制备西她沙星还 具有收率高、安全性高、成本低、得到得西她沙星由于产品品质好、性质稳定等 优点。？

18、陈言德等16提出一种西她沙星水合物得制备方法，其依次经历脱苄、取代、 氯化、脱叔丁氧羰基等过程，最终制得西她沙星水合物。该发明避免使用氢气、高压釜，大大简化了工艺操作，消除了安全隐患.各步骤反应迅速、且分离纯化简便快捷，使得其具有收率高、绿色环保、工艺简单、图 6 一种合成西她沙星得方法其她还有陈令武、张海波等人对西她沙星合成工艺进行了优化。对路线1进行了优化，用2,4,5三氟一3氯苯甲酰乙酸乙酯经缩合、取代、 盐酸水解 一锅法 得8氯6,7二氟1-(1R,2S) cis-2氟1-环丙基1,4-二氢一4氧代喹啉一3羧酸(7),7与(S)()7叔丁氧羰基氨基5-氮杂螺2,4庚烷缩合(8)并通过乙

19、酸乙酯打浆得7-(7S)7 叔丁氧羰基氨基-5氮杂螺2,4庚5-基-8-氯6-氟一1（1R,2S）-cis-2-氟一1-环丙基1,4-二氢一4氧代喹啉-3羧酸（8），最后经三氟乙 酸脱保护基得目标物1,后处理时后处理时通过调节pH析晶代替文献7中得三氯 甲烷萃取。优无副反应发生,成本低等优势,陈令武等忆能够满足工业化大规模生产需要.其合成路线如下;H2 2NBocHN化后得工艺条件温与， 操作简单,环境污染较小,总收率约60，适合工业化生产。经分析，其产品纯度为99%得1,产品中主要杂质为6-（7S）7-叔丁氧羰基氨基5氮杂螺2，4庚5基-8-氯6氟 1（1R,2S）-Cis2-氟一1环丙基1

20、,4-二氢一4氧代喹啉一3-羧酸（X），其产生原因为在（7）与（8）缩合过程中因8位氯原子得空间位阻效应 影响了8）对（7）位得亲核进攻;此外也因6位氟原子较高得反应活性与离去能 力，而生成了区域异构体杂质（X）.张海波等18选择了图3进行了产品试制，有效地降低了杂质（X）得生成，同 时对图3路线2进行了优化,所得工艺具有操作简单,产品质量好,适合工业生产等优点。因中间体（14）得8位无取代基，增强了8与7位反应活性大大降低了生成6位取代物得风险，有利于产品质量得提高。产品总收率为69、8%， 纯度为99、9%.5西她沙星关键中间体得合成路线5、1西她沙星中间体（S）7氨基-5氮杂螺2、4庚烷

21、得合成（S）-7-氨基5氮杂螺2、4庚烷（8）就是西她沙星两个重要中间体 之一，也就是西她沙星合成研究得重点与难点之一.关于（S）7-氨基5-氮杂螺2、4庚烷得合成报道有很多，在此例举两种比较典型得合成方法。其中一种 比较好得合成方法如下图7所示，以氰基乙酸乙酯（17）为原料，经过与1,2-二溴 乙烷进行成环反应,得到了（18）。经乙醇酯化保护形成化合物（19），然后与2 甲基1,2-戊二醇成环反应得到（20），再脱去五元环得到（21）,经过与KCN,NH4Cl作用得到（2 2），再经过成环还原，以及手性拆分得到（S）7氨 基-5-氮杂螺2、4庚烷（8）19。24图 7 西她沙星中间体（S）7

22、-氨基-5 氮杂螺2、4庚烷合成方法之一另外一种合成方法如图8所示，乙酰乙酸乙酯首先与1,2-二溴乙烷进行环合以及溴代两步反应得到（26）,（2 6）与（R）甲基苄胺进行成环反应得到P a-C,4.2atm33图 8 西她沙星中间体（S） 7氨基一 5氮杂螺2、5、2西她沙星中间体（1R，2S） 1-氨基-2氟环丙烷得合成（1R,2S） 1-氨基一2氟环丙烷（4）就是西她沙星得另外一个重要中间体，有关它得合成也有很多，下面列举五种其合成方法，并对各方法进行相应得评述。方法一如图9所示，丁二烯在叔丁基钠下与二溴氟甲烷成环，历经KMno4氧化反应以及酯化反应得到2氟环丙烷甲酸乙酯得外消旋体混合物（

23、32）。用NaOEt見CN壬二BHO/CNO1817BnEt3NClNaOH0SEt/cNH2S04尸01,2-Pentanediol19BH4-COOEtACHOXNH221tartaric acidMeOH,CrystalKCN,NH4ClyCNNH2Y CHO stir,2hX22NH2OHNH2Raney,Ni,H2 NH3-MeOHOJNH23NZTHF.LiAH4NH4CIHeat（27）,与盐酸羟胺进行缩合得反应得到（28），然后依次进行Raney镍还原、分离、LiA1H4还原得到（30）,对（30） 得胺基进行保护再经过PdC催化还原得到（S）7氨基一5氮杂螺2、4庚烷门3,2

24、0NH20OEtCCN BrB rHCNMe2IIO-4COOEtBr2K2CO3,2d,rtVrt0(T.N(Et)3MeOH,22h2628NH2OH.HClN-OH527NH2N(Et)3,rt,2hRaney,Ni,H2 ANH3-MeOHsep arationNH2七七H29AN、t-BUNH2BOC-ONTHF,rt,stir,4hEtOH,6Hof4庚烷合成方法之二OICO2EtTHF丄30OBackflow,17h31OH水解后，与 （R）-1-甲基卞胺反应生成光学混合物（34）,然后重结晶分离 出产物（35）。（3 5）经水解后得到得酸（36）与Ph2（O）N3作用得到产物2

25、122该法具有合成简便成本较低等优点，但路线较长产率较低，选择性差，分离较为困难等限制了其大量生产，所以该法不适合工业生产。图 9（IR，2S） 1氨基一 2氟环丙烷得合成方法一如图10所示，本反应用卞胺得衍生物（37） 与氯甲酸三氯甲酯与乙醛作用生成（38）。然后通过醇解得到酯（39）.再与二碘氟甲烷及二乙基锌进行成环反应 得到顺式产物（40）,经过钯碳催化加氢得到顺式三元环产物cis-1-氨基2氟 环丙烷，最后进行手性溶剂分离2324。该法有顺反异构选择性高，原料易于获得CICO2CCl，易燃且对反应条件要求苛刻得EtZn以及与氯甲酸三氯甲酯在三乙胺作用下进行成环反应得（43）.再与1,1

26、二甲氧基乙烷在酸催化条件下反应得到（44）。热分解可得烯烃衍生物（45）,与二碘氟甲烷及 二乙基锌进行卡宾成环反应，再用钯碳催化加氢可得产物226.本法具有选择性高易于分离等优点，但就是反应中用到易燃，且对反应条件要求苛刻得EtZ n,以Ph片O节0VNaOHYCHg.hrecrystallization人-F2 F (PhO)2(O)CTX、CH3343536FH PhOTLHCI-OOHPh2P(0)N3VO-t-BUA.F Lt-BuOH” L38F1)CHBr2F.BuONaQ 2)KMnO4* 3)EtOH,H2SO40 4)Bu3SnHnOHH2N37等优点，但用到剧毒得昂贵得CH

27、I2F与钯碳,不利于工业上得扩大生产。R11)MeCH0入-R PhPh NH22)ClCO2CCl3R1O人N九Cl R2OHk社R2CHI2FA P厂NOEt2Z n3839PhR2O H2. Pd/CIF一40L-MeOCOCI严-&F414图10（IR,2S） 1 氨基一 2-氟环丙烷得合成方法二如图11所示，以手性化合物（1R,2R）-2-胺基1,2二苯基乙醇为原料,及昂贵得CHI2F以及钯碳，不利于工业上得扩大生产.图 11（ IR，2S） 1-氨基2氟环丙烷得合成方法三如下图12所示，以1-氯-1-氟乙烯为原料与重氮乙酸乙酯在催化剂作用下进行成环反应得到 （47） ,水解得到2F

28、1羧基一环丙烷得异构体混合 物（48） ,引入手性拆分剂（S）甲基苄基胺，然后重结晶、水解得到手性化合物（51）,然后与Ph2P（O）N3反应得到产物27.该反应就是一个比较可行得制备（1R，2S）1氨基-2氟环丙烷得方法，比较容易拆分。但就是用到了比较昂贵得铑得有机化合物催化剂（Ph3CCO2）4Rh2故在工业应用上有一定得局限性。HOCgCCb o弋*NEt3 3NOCHI2 2FEtZ nH43H2 2.P d/CNH2七FHeatPh -ON人44OJPhOp45xOEt (P h3CCO2)4Rh2广 +N-N-：N N1 1-Op- O-RLFCl47。午OHH2NYPh1CH3才

29、F (PhO)2(O)CI48Ph42H2 2NPhMeCH(OMe)2 2PhPhO ONrPhT T首如浮LCH3 3HCI OHOHPh2P(0)N349F F50F F缶图 12(IR，2S)-1-氨基-2 氟环丙烷得合成方法四O冬”O-t-Bu图13所示方法五，以方法二中得中间体（39）为原料，在相转移催化剂得作用以及碱性条件下与CHBr2F进行成环反应得到（53）,经过RaneyNi催化脱溴作用得到四个同分异构体混合物（54）分离出顺势异构产物（55）,然后在钯碳催化下去保护得到cis-1-氨基-2氟环丙烷。该方法创新性得采用相转移催化反应成环来合成（1R,2S）1-氨基一2氟环丙

30、烷,重虽然本法顺反异构选择性不就是很高，但本法具有成本较低，反应条件温与有一定得顺反选择性等优点较适宜工业化生产。但其原料得制备依然用到剧毒得CICO2CCI312”图13(IR,2S)-1氨基一2-氟环丙烷得合成方法五6、专利分析及小结6、1专利分析通过文献调研，得到如下近年来西她沙星中国专利得发表情况。表1西她沙星中国专利数量表年份(数量)专利申请号：名称2008(3)CN2西她沙星片及其制备方法CN2西她沙星颗粒及其制备方法CN2西她沙星胶囊及其制备方法2009(11 )CN2西她沙星缓释微丸及其制备方法CN2西她沙星缓释微丸及其制备方法CN2西她沙星注射剂及其制备方法CN2一种西她沙星

31、滴眼剂及其制备方法CN2一种西她沙星注射剂及其制备方法CN2一种西她沙星滴眼剂及其制备方法CN2一种西她沙星注射剂及其制备方法CN2一种稳定得西她沙星药物组合物CN2西她沙星中间体得新得制备方法CN2一种稳定得西她沙星药用组合物及其制备方 法CN27(S)叔丁氧羰基氨基-5氮杂螺2,4 庚烷得制备方法2010(1)CN2一种供注射用西她沙星药物组合物及其制备 方法2011(1)CN2一种西她沙星中间体得合成方法2012(7)CN2一种西她沙星中间体、西她沙星得制备方法 与西她沙星药物组合物CN2西她沙星得盐及制药用途CN2一种西她沙星颗粒组合物得制备方法CN2一种含有西她沙星得药物组合物CN2

32、一种西她沙星新晶型及其制备方法CN2西她沙星富马酸盐晶型 A 与其制药用途CN2一种西她沙星滴耳剂及其制备方法2013(3)CN2一种西她沙星得制备方法CN2西她沙星片组合物及其制备方法CN2一种西她沙星片剂及其制备方法5253BrRiORh乂N人。戶254RiORhNOR2H2,Pd/CNH2ZLF一5542014(1)CN2一种西她沙星侧链中间体制备方法2015 (2)CN2西她沙星三元环中间体制备方法CN2一种西她沙星水合物得制备方法总计30西他沙星中 ffl 专利数量分析12121010专利埶量从图14我们可以发现，从20 08年西她沙星上市8年以来，共有中国专利30件,其中以2 00

33、9年发表得最多达到11件.6、2小结现有得西她沙星中间体在制备过程中存在产率低、后处理麻烦、安全性差及成本较高等问题。相关研究者仍需对西她沙星合成路线及工艺方面进行优化改进。使其具备工艺简单，原料易得，成本较低,反应后溶剂易于处理，收率高，适宜大规模工业生产等优点。同时应使得到得西她沙星药物组合物， 具有高得产品溶出效果，提高西她沙星在体内得生物利用率，增强药效发挥等优势。参考文献:1马培奇国外新近批准主要新药(二十五)J.中国制药信息，2008,24 ( 11):11 19.2雷妮，高嵩，陈卫东，查大俊，陈延杰，张劲，吴勇、西她沙星得药理与临床评价J、中国临床研究，2010，10:930-

34、932、:3李雪，游雪甫，杨信怡、 西她沙星药理研究与临床应用新进展J中国抗生素杂志，2013，12:893-90 0、1111200&200&0112W220132013年份201420142015图 14西她沙星中国专利情况分析4 与培红，郭代红，周筱青、 第四代喹诺酮类药物研究新进展2004，12:34-37、 中国新药杂志,5 向绪彦、喹诺酮类药物得未来发展J、中国当代医药,6Milatovic D,SchmitzFJ,Brisse S,etsof sitafloxacin (DU 8,796 clinical bacterotherapy,2000,44(4):C6859a) and

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