膦甲酸钠(可耐)治疗慢性重型乙型肝炎50例临床研究

1、膦甲酸钠(可耐)治疗慢性重型乙型肝炎50例临床研究    【摘要】  目的  了解膦甲酸钠在慢性重型乙型肝炎患者中的抗病毒治疗效果及是否提高生存率。方法  对50例血清定量阳性的慢性重型乙型肝炎在综合疗法的基础上，予以膦甲酸钠抗病毒治疗，对照组为常规综合治疗。结果  膦甲酸钠治疗组HBV-DNA阴转率58.14%,HBeAg阴转率为46.34%，临床有效率为72%；对照组HBV-DNA阴转率为20.59%；HBeAg阴转率为12.9%，临床有效率为42.1%。 结论  在综合疗法的基础上，应用膦甲酸钠治疗

2、慢性重型乙型肝炎，安全有效，无明显不良反应，提高患者的生存率。    【关键词】  慢性重型乙型肝炎；膦甲酸钠(可耐)； 抗病毒治疗      我国是乙型肝炎的高发区，乙型肝炎病毒感染者数以亿计，乙肝患者数以千万计。目前，重型乙型肝炎即使应用综合疗法，病死率仍然很高。现将我院近年来先后采用常规综合治疗及在常规综合治疗基础上加用膦甲酸钠治疗慢性重型肝炎所取得的临床疗效评价如下。    1  资料与方法    1.1  病例选择&

3、#160; 全部病例都来自我院2001年5月2006年5月的住院患者，诊断均符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案慢性乙型重型肝炎的诊断标准1 。其中随机抽取常规综合治疗组38例，男27例，女11例，年龄45.6±20.5岁；膦甲酸钠治疗组50例，男37例，女13例，年龄51.4±20.7岁。两组临床资料相仿，P>0.05，具有可比性。    1.2  治疗方法  常规综合治疗组（对照组）采用能量合剂、支链氨基酸、促肝细胞生长素、凯时、阿拓莫兰、门冬氨酸钾镁、新鲜血浆及白蛋白等治疗;膦甲酸钠组（治疗组）除采用常规综合治

4、疗外，加用膦甲酸钠（可耐，连云港正大天晴制药有限公司生产）3.0g(250ml)静脉滴注，在1.52.0 h内滴完,每日1次,2856天为1个疗程。两组中均有部分病例加用了人工肝血浆置换及血液灌流术，有感染指征者加用了抗生素。    1.3  观察指标  每日观察患者的临床症状及体征（包括乏力、食欲不振、恶心、厌油、呕吐、上腹饱胀不适、肝区不适、尿黄、皮肤巩膜黄染、腹水、出血倾向、肝性脑病倾向等）并记录，每710天化验血及尿常规、肝功能包括丙氨酸转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）、白蛋白（A）、凝血酶原活动度（PTV）、血脂（ch）、 胆碱

5、酯酶（CHE）、肾功能、乙型肝炎病毒血清标志物及HBV-DNA等，并观察不良反应的发生。    1.4  疗效判断标准  无效:以上指标无变化，甚至病情加重或死亡；有效:临床症状明显好转，TBil下降达50%以上，PTV及A、CHE增加达50%以上，HBV-DNA滴度下降;显效:临床症状基本消失，TBil下降达80%以上，PTV及A、CHE增加达70%以上，HBeAg和（或）HBV-DNA转阴;以显效、有效计算临床有效率。    1.5  统计学处理  用SPSS10.0统计软件包分析，各组病例

6、均数变化的差异分析采用t检验，计数资料采用2检验，P<0.05为差异有显著性。    2  结果    2.1  两组治疗后各生化指标的变化  两组治疗后ALT、TBil、A、PTV变化的比较见表1。   表1  两组治疗前后血清学资料的变化  (略)    2.2  两组治疗后HBeAg及HBV-DNA阴转率比较  见表2、表3。  表2  两组治疗前后血清HBeAg的变化（略）表3

7、60; 两组治疗前后血清HBV-DNA的变化（略）治疗组和对照组治疗后血清HBeAg和HBV-DNA的阴转率比较，经统计学处理，P<0.05，两组差异有显著性。    23  临床有效率  治疗组和对照组的有效率分别为72%和42.1%，经统计学处理，P<0.05，差异有显著性。    2.4  副作用  膦甲酸钠治疗过程中及之后，患者均无特殊不适，对血常规及肾功能无明显影响，有2例患者，出现一过性肌酐升高，停药后，恢复正常。    3  讨论

8、    慢性重型乙型肝炎病情凶险，病死率高，且慢性重型乙型肝炎的发病机制相当复杂。目前认为可能与病毒感染及免疫机制二者所致的原发性损伤以及在原发性损伤基础上由T、B细胞及rIFN、IL1、IL2及TNF等炎症因子所引起的继发性损伤有关2。慢性重型乙型肝炎治疗复杂，而部分重肝病人的血清HBV-DNA水平较高，如不控制病毒复制水平，病情容易发展和反复，不利于重型乙肝患者病情的控制和恢复。膦甲酸钠兼有抑制HBV复制及调节患者免疫状态的作用。瑞典Hedin等人于1987年和1988年先后报告应用膦甲酸钠（foscarnet，trisodium phosphpoformat

9、e，PFA）治疗8例暴发性乙肝获得6例成活的报道3。年rice等报道例乙型肝炎病毒所致急性重症肝炎（暴发型肝炎）患者，使用膦甲酸钠治疗，取得满意疗效，治疗后第天患者清醒（治前深度昏迷），最后标志亦转阴4。近年来，正大天晴制药有限公司生产的可耐，其化学名称为二羟基磷羧酸氧化物三钠盐六水化合物，是含6个结晶水的膦甲酸钠。尽管其注明的适应证为CMV感染，但国内许多医院已用于慢性乙肝和重型乙肝的治疗5。关于PFA治疗重型乙型肝炎的作用机制有：（1）能抑制HBV复制：PFA能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，通过非竞争性结合而抑制这些聚合酶活性，从而抑制病毒复制。从本组资料显示，PFA对慢性重型乙型

10、肝炎的HBeAg阴转率及HBV-DNA阴转率及滴度下降与对照组比较两组差异有显著性。（2）抑制CTL和NK细胞活性，减低了细胞免疫反应对肝细胞的损伤作用。（3）抑制T、B细胞及rIFN、IL1、IL2及TNF等细胞因子：Hansson等分离人的淋巴细胞和单核细胞，进行培养后，应用PFA、IL2、LPS等刺激，发现PFA能抑制3H胸苷渗入细胞中。而且从本组资料分析，PFA对慢性重型乙型肝炎的ALT、TBil下降，A、PTV、CHE及临床有效率等增加都较对照组差异有显著性，无明显不良反应，抗病毒治疗效果明确，能明显促进患者肝功能的恢复，在治疗乙型肝炎病毒感染所致的重型乙肝方面发挥作用。    【参考文献】    1  病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志，2001，2（1）:56-62.    2  贾杰, 陈所贤,邱平.膦甲酸钠治疗11例重型乙型肝炎疗效观察.中华肝脏病杂志,2000,8(5):298.    3  De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use.J Clin Virol,2004,30(2):115-133.