调制波对神经元动态模型放电影响的研究

1、    调制波对神经元动态模型放电影响的研究温惠中1a,田学隆2,欧珊1a,许佳1b,马翠1c (1.第三军医大学 a神经生物学教研室,神经生物学重庆市市级重点实验室,b电子学与电子工程学教研室,c数学与生物数学教研室 重庆 400038;2重庆大学生物工程学院 重庆 400030)【摘要】 调制波携带了比普通正弦波更多的信息,其对于神经元放电的结果也随之发生变化。本实验在建立神经元动态仿真模型的基础上探讨正弦波及调制以后的波刺激对神经元放电的影响。实验结果表明,相对于单一的刺激形式,调制波刺激能激发更为复杂的膜电位变化,其重要原因是调制波诱导了Ca2+

2、浓度变化,从而导致膜电位更易发生放电。【关键词】 调制波;Chay模型;动态仿真;电刺激【Abstract】 Modulated wave carries more information than the sine wave,and their results for the neuron are different.In this study,dynamic simulation model of neuron was set up and modulation sine wave stimulation was inserted.The results showed that compa

3、red with a single stimulus,the membrane potential was more complicated.The important reason is that the Ca.2+ concentration was induced by the modulation wave,resulting in that membrane potential are more likely to discharge.【Key words】 Modulation wave,Chay model,dynamic simulation,electrical stimul

4、ation电刺激技术在临床中已经得到广泛的使用。其中功能性电刺激1,2 (FES,Functional electrical stimulation)用于治疗脊髓损伤、慢性心力衰竭;脑深部电刺激术3,4 (deep brain stimulation DBS)用于治疗帕金森氏病和特发性震颤;此外在治疗严重抑郁患者、肌张力障碍,慢性疼痛等其他神经系统疾病方面电刺激技术也起到了越来越重要的作用。基于此技术的神经电刺激仪器56 也在不断地成熟。不同的刺激波形、强度、频率均会导致不同刺激效果的产生7,8 。中枢神经系统具有对不同频率的体表电刺激做出特异性反应的能力,因此在众多刺激类型参数中如何选择合适

5、的刺激形式是电刺激仪器设计中的关键。而且对于复杂的神经系统,单一的刺激方式已不能满足临床治疗的需要,不同模式组合刺激形式不断出现,近年来,调制波刺激被尝试应用于刺激波形的设计,结果显示调制波刺激能有效减缓但是其机制并未阐明,本文拟利用生物物理学方法对这种刺激形式做一分析。1 实验模型基于动物实验的建模仿真技术通过建立模型和理论分析探讨生命活动的特点,进而从计算的角度来解决好神经系统编码、表达和加工信息的目的。当叠加不同的电刺激于这些模型时,其输出生物电便会发生相应的改变,通过分析这些改变就会观察到不同电刺激所引起的生物物理变化。最为典型的就是Hodgkin和Huxley9 建立的描述神经纤维电

6、生理结构的经典模型。近年来混沌和分形等非线性动力学理论的引入,使这种模型能分析心脏系统及神经系统中等较为复杂的电活动。本实验选用较为典型的Chay模型10 ,这种模型主要是用来研究可兴奋神经元以及非兴奋神经元通过细胞间反馈作用产生的振荡形式中含有异常的神经节律,相对经典神经元Hodgkin Huxley,新添加了Ca2+通道的动力学变量,通过研究Ca2+浓度变化对Ca2+敏感K+通道的电导的影响,反应出离子波动对神经纤维动作电位发放的慢动力作用。Chay模型涉及参数较多,但其中主要有V、n和C三个动力学变量,分别代表膜电压、K+通道开放概率、细胞内Ca2+浓度。在不同的条件刺激下,各参数的变化

7、结果能良好的反映刺激对于神经元动作电位的影响。本实验参数选择充分考虑混沌放电的临界状态,选取合适的参数11 搭建模型,图像及数据均采用MATLABR2008a软件。2 实验设计及结果2.1 正弦波对模型的影响正弦波是仪器设计中最常见的波的形式,这种波形容易产生,而且还可以作为其他波形的调制波形混合使用;此外由于脑内神经元之间的复杂联系对离子通道、受体等的作用,突触后电位具有不同的变率和时程,可以通过正弦波的振幅及频率较好的模拟发生缓慢的突触后电位,对正弦波的刺激对神经元的影响进行相关的研究。正弦波的参数选择不同,其刺激效果也不同(图1)。在频率f固定的情况下,膜电位的发放需要达到一定的强度(图

8、1A),随着刺激幅度的增大,在刺激周期内所产生的膜电位的个数也会增加(图1B、C);在刺激幅值Id不变的情况下,不同的刺激频率也会导致膜电位发放情况的变化,随着频率的增加,刺激周期内膜电位的个数成减少趋势,到最后只产生一个周期性的膜发放(图1D、E、F),但是发放电位的平均时间间隔和平均幅度的波动很小,且发放的频率等于刺激半波的频率。以上结果可以看到刺激频率不同、强度不同,神经纤维产生的动作电位也有所不同,且在一定的范围之内变化是有一定规律的。但是,如果将固定参数的刺激施予患者,则容易导致患者产生适应性以及耐受性,这一问题的解决就需要借助于调制波。2.2 调制波刺激下膜电位的变化调制12 是使

9、消息载体的某些特性随消息变化的过程。调制的作用是把消息置入消息载体,便于传输或处理。用调制信号控制载波的某些参数,使其随之变化,就可实现调制,由图2可以看出,与基波相比调制波的频率有规律地发生着变化。将基波以及调制波导入Chay模型,发现其刺激以后膜电位发生了变化(图3AE)。可以看到两种刺激效果膜电位幅值以及发放的间期(ISI)并未见明显的变化,但是调制波刺激产生的膜电位产生了轻微的振荡。以往的研究表明,在外部刺激或干扰的条件下产生的波形也会有不同程度的振荡,干扰越大,振荡程度越大,其主要是由于干扰或者刺激的引入导致了膜放电系统的复杂性增强。n值表示的是K+通道开放概率,是Chay模型中最重

10、要的动力学参数之一,观察变量n与膜电位发放的关系(图3C、G),可以看到两者并无明显的差异。说明在两种不同条件的刺激下,并未对K+通道开放产生影响,因此刺激以后的膜电位在幅值和ISI未出现明显的改变(图3AE)。起主要作用的是调制波的调制信号,而不是载波信号。C是另一个最重要的动力参数,其表示细胞内Ca2+浓度,观察变量C与膜电位发放的关系(图3B、F),发现后者发生了分岔13 ,结合变量n以及VnC(图3DH)的变化,可认为引起膜电位振荡的原因主要是调制波刺激中的载波部分引起的细胞内Ca2+浓度的改变,导致刺激的变化更加明显有效。3 分析及讨论由图2可以看到,调制以后的波形幅度发生周期性的变

11、化,而不是保持恒定的状态,这就保证了刺激施加在机体的时候能保持一个循序渐进的过程,不会产生突兀的刺激感觉。但是由于其有规律的变化性,也使受刺激部位不至于因为长时间刺激导致适应性。膜电位的发生需要一定的刺激程度,但是过大的刺激会导致机体耐受性的增强,不利于吸收;而以上结果表明,调制以后的波形在不影响膜电位发放的幅值和ISI的基础上,能够通过改变细胞内Ca2+浓度,达到基波刺激所没有的效果。分岔是重要的动力学参数值14 ,其表示跨越临界点所导致稳定状态定性变化的现象。相对于基波的刺激,调制波的引入能使膜电位从稳定态过渡到另一种动态。这也就可以解释调制波刺激以后机体的敏感性增加,刺激的效率显著提高5

12、,6 。中频电刺激相对于低频电刺激,具有阻抗低、电流易通过的特点,且容易被人体吸收。如果将调制的频率扩大到中频波段,即低频调制的中频电刺激,则可以满足更高要求的设计。本实验的结果具有一定的推论性,还需要结合基础医学进一步实验的证明。近年来,将混沌理论引入生物医学,使一些令人迷惑不解的现象得到了解决,将混沌控制应用于神经系统及心血管系统也取得了不错的效果15 。根据病情的需求,对不同的波形进行调制,或许对神经疾病治疗起到显著的辅助作用。参考文献：1Sbruzzi G,Ribeiro RA,Schaan BD,et al.Functional electrical stimulation in t

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14、ted attenuation of tremorJ.Nature Medcine.2008,14(1):1719.6 翁振兴,田学隆,贾延劼,等.ES型失眠治疗仪对失眠症患者睡眠参数改变的影响_基于小脑顶核电刺激原理的设计J.中国临床康复,2005,9(16):4041.7 朱俊玲,蒋大宗.恒流电刺激下神经纤维的非线性行为J.生物医学工程学杂志,2001,18(4):534537.8 刘深泉,关毅璋.外界刺激与神经细胞电位发放的关系J.华南理工大学学报(自然科学版),2004.32(2):8084.9 Hodgkin AL,Huxley AF.A qantitative descriptio

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