免疫细胞治疗CAR-T的产业链与未来发展情景分析

1、免疫细胞治疗CAR-T的产业链与未来发展情景分析作者：杜璇 来源：华东科技 2018 年第 10 期嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是指通过基因修饰技术，达到治疗肿瘤的目的。免疫 细胞 CAR-T 产业链可划分为上、中、下游产业 3 个不同环节，上游为免疫治疗靶标识别和鉴定， 中游为免疫细胞治疗技术的研发及临床研究，下游为免疫细胞治疗的产业化及应用。随着CART 领域技术的突飞猛进，工艺流程的逐渐成熟完善，进入临床试验中后期的占比显著提高。CAR-T 免疫细胞治疗展现良好的发展前景，上海免疫细胞治疗走在全国前列。嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T， Chimeric antigen re

2、ceptor T cell）疗法是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗 肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。目前，CAR-T细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。嵌合抗原受体T细胞（CART疗法的产业链分析根据免疫细胞治疗的流程， CAR-T 产业链可划分为上、中、下游产业 3 个不同环节，以及 贯

3、穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为免疫治疗靶标识别和鉴定、中游为免疫 细胞治疗技术的研发及临床研究，下游为免疫细胞治疗的产业化及应用。上游产业免疫细胞疗法的临床试验大部分用于治疗 CD19 阳性的血液学肿瘤，诺华和 Kite 的上市产 品均是针对该靶点。除靶向 CD19 外，越来越多的新型靶点的 CAR 结构开始应用于临床治疗。美国国家癌症中 心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL、急性 B淋巴细胞白血病（B-AII ）、慢性淋巴细胞白血病（ CLL）、 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL ）、急性髓细胞白血病（

4、 AML、多发性骨髓瘤（MM等多项血液肿瘤 的临床试验。其他如 CD20、 R O R 1 、 I g K 、 C D 3 0 、 C D 1 2 3 、 CD33、 LeY、 BCMA、 CD138 等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。中国最早的 CAR-T 研究项目开始于 2011 年，由北京协和医院李太生教授主导。该研究是 一项试验性研究，旨在评估雷公藤总苷在 HIV 治疗中对 T 细胞免疫激活和免疫激活的影响。近 年来，国内对 CAR-T 的研究迅速增长，上海交大同济医学院、深圳第二人民医院、第二军医大 学、吉林大学第一医院、重庆新桥医院、 301 中国人民解放军总医院、北

5、京大学等机构均有针 对血液瘤靶点的研究；针对实体瘤靶点开展临床研究的机构有仁济医院、301 中国人民解放军总医院、博生吉医药科技等。中游产业全球的 CAR-T 研究从 2008 年、 2009 年开始正式起步，并且随后逐年上升，到 2013 年正 式爆发。美国 CAR-T 研究正式起步时间大约在 2010 年、 2011 年，但从每年项目增长数量来看， 美国的 CAR-T 研究一直处于一个相对平缓增长状态。除了 2013 到 2014 年出现翻倍增长以外， 其他时间新增研究项目的浮动较小。根据美国临床试验数据库（ ClinicalT ）的数据， 截至 2018 年 7 月 1

6、3 日， 全球 CAR-T 临床试验共 376 项，其中美国以 223 项研究位列第一 位，中国则以 175 项排名第二。随着 CAR-T 领域技术的突飞猛进，工艺流程的逐渐成熟完善， 进入临床试验中后期的占比显著提高。CAR-T 临床试验正在中国各地医院开展，这些临床试验主要在北京、上海、广东、重庆和 江苏等地医院进行。国内开展临床试验最多的医疗机构主要有中国人民解放军总医院、第三军 医大学西南医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等，而南京传奇生物科技有限公司、上海 斯丹赛生物技术有限公司等十多家企业也正在开展 CAR-T 产品开发，涉及的适应症包括急性淋 巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、

7、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等。下游产业鉴于免疫细胞治疗在癌症领域的独特疗效，美国 FDA 于 2017 年批准了 2 个产品上市，产 业化进程火热。诺华 CTL019 于 2017 年 8 月获得 FDA 上市批准，适应症为复发或难治性儿童 及年轻成人急性淋巴细胞白血病（ ALL）。诺华的CTL019的临床试验方案首先是利用患者自身 的 T 细胞进行改造，其中 CAR-T 细胞的制备需要 34 周时间，然后在 CAR-T 回输前 214 天 内完成预处理的化疗，整个治疗前的准备时间大概为16 周；进行 CAR-T 治疗后进行随访跟踪，关注安全问题和疗效，主要分 2 个阶段的密集观察期，第一阶段是

8、观察治疗后的 3 个月内，第 二阶段是观察治疗后的 6 个月内，整个治疗的随访跟踪总共要进行 60 个月。 2017 年 10 月 18 日，美国 FDA 批准了 Kite 制药 Yescarta ，用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过 2 种方案 治疗后复发的特定类型的成人大 B 细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化型滤泡 性淋巴瘤、原发纵隔 B 细胞淋巴瘤，不适用原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。Yescarta是首款被批准用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma ， NHL）的疗法。2017 年 12 月细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试

9、行）出台，明确细胞治疗产 品申报一定程度上接受已有人体数据和非注册临床试验数据，并且指明不需要I 、II 、III 期临床试验，只需要早期临床和确证性临床试验2 个阶段，这将大大加快细胞治疗产品的临床试验进度，促进细胞治疗领域的规范发展。截至2018 年 5 月 31 日，国家药监局药品审批中心已受理来自 15 家公司的 23 个项目。生产规范及冷链物流配送体系由于CAR-T疗法的生产流程复杂，GMP细胞生产中心的仪器设备、质量控制和人员操作等方面技术壁垒高。以诺华和美国宾夕法尼亚大学的GMP细胞生产中心为例，该中心拥有3个独立的GMP细胞生产工厂（负责细胞分离、改造和扩增）和一个质量控制实验

10、室（一系列质量分 析检验），中心内所有空间均为洁净级，定期清洁。中心内工作人员均为资深管理人员和实验 人员，实验设备都由远程监控，细胞操作等均在封闭式系统内进行。此外，CAR-T疗法生产流程繁琐，花费时间较长， Kite 公司用一年多时间改进 CAR-T 疗法的生产工艺，将生产制备时 间缩短至 6 9 天，这对于临床患者而言非常有意义。在冷链物流配送领域，行业领先者 Cryoport 的真空液氮冷冻箱是在国际长途运输1015天的应用场景下按照一次性制冷时间来设计和操作的，生命活性物质在液氮温度（-196C ）是 处于玻璃态的，没有温度波动或酸碱度 pH 值变化带来的变质和失活，可以提供医药物流

11、行业高 安全度的质量保障。目前从事免疫细胞治疗领域的企业规模大小不一，高标准的生产规范和检测体系将让一些 真正具有实力的企业长久立足。目前，上海的复星凯特、药明巨诺等企业处于行业前列，例如 复星凯特依照欧盟 2010GMP 标准，建造了国际领先水平的可连续、规范生产，产品可追溯的生 产规范体系。国内的冷链物流配送公司有顺丰、生生物流、上海持成冷链物流、上海力丰物流等，由于 国内目前未有上市产品，该领域处于尚不明朗的起步阶段，今后冷链运输的第三方资质确认、 与医院的有效衔接、液氮远程运输的安全与监管将面临着挑战。CAR-T 免疫细胞疗法的未来情景展望2016 年 11 月，我国发布的医药工业发展

12、规划指南指出，支持基因测序、肿瘤免疫治 疗等新型医学技术发展，重点开发肿瘤免疫治疗药物；提出完善行业准入政策，加强临床应用 管理，促进各项技术适应临床需求，紧跟国际发展步伐。到 2020 年，预计全国首个 CAR-T 产品将上市，引领国内免疫细胞治疗产业的巨大变革， 促进形成一批行业内处于领先地位的龙头企业。同时，针对更多新靶点的研究与验证将如火如 荼地展开。到 2025 年， 国内一系列 CAR-T 免疫细胞治疗产品将走向市场，催生更加严格规范的行业 标准出台。在研究领域，血液肿瘤将不再是最为关注的目标，针对实体瘤靶点的研究日益增多， 基因编辑等新型技术将与免疫细胞治疗技术相结合展开研究。到 2030 年