修正因子与半修复时间及照射间隔时间关系

1、    修正因子与半修复时间及照射间隔时间关系        【摘要】目的研究细胞在不同半修复时间（T1/2）和照射间隔时间条件下，由于亚致死性损伤（SLD）修复所需在线性二次模型（ LQ 模型）中引入的修正因子（MF）的变化趋势。方法根据LQ模型，应用Thames的不完全修复模型（IR 模型）和Brenner的G因子模型在不同T1/2和不同照射间隔下，计算两次高剂量率外照射和单次低剂量率近距离治疗时的MF。并分析两种模型计算结果的差别及根据G因子模型分析引入MF后二次项的变

2、化特点。结果当T1/2在0.51.0h范围内时，因SLD修复引入的MF变化不大；对于这一范围的T1/2，当照射间隔时间>6h时，SLD基本完全修复。IR模型和G因子模型计算低剂量率连续照射的MF结果完全一致，但对高剂量率分次照射的计算结果在短T1/2时结果相差较大。在相同剂量和照射间隔时间条件下MF和剂量平方的乘积与照射次数呈线性关系。结论因SLD修复引入的MF与T1/2、照射间隔时间的关系较为复杂。在T1/2较短的情况下IR模型不能用于高剂量率分次照射。根据G因子的计算结果提示当T1/2很短时，应考虑照射时间内发生的修复。对于短T1/2的意义有待进一步研究。【关键词】线性二次模型； 亚

3、致死性损伤修复 Relationship of sublethal damage repair modify factor and half-repair time and fraction intervalJI MingshuoZHANG HongzhiYANG WeizhiDepartment of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China【Abstract】ObjectiveThe

4、 present work is designed to quantify the relationship between the sublethal damage (SLD) repair modify factor and the half-repair time (T1/2) as well as fraction interval.MethodsUsing the linear quadratic model (LQ model), the magnitude of the modify factor (MF) of the dose square term due to suble

5、thal damage repair was calculated for varying T1/2 between 0.01 and 6h, both for external beam radiotherapy (EBRT) and low dose rate continuous brachytherapy. The results of G factor and incomplete repair model (IR model) were compared. Also calculation was performed for two 2Gy fractionation with i

6、nterval ranging from 0.1 to 24.0 hour for some T1/2 respectively. The trend of the product of the MF and the square of dose was analyzed for EBRT schedule consisted of same fraction dose and same intervals.ResultsThe MF changed with T1/2 and fraction interval. For fraction interval longer than 6 hou

7、r and T1/2 between 0.51.0 hour, the change of the MF is small. The results that calculated from the G factor and IR model have significant difference for very short T1/2 in EBRT. When plot to the number of fractions, the product of the MF and the square of dose is a straight line, which slop changin

8、g with T1/2 and fraction interval.ConclusionsThe effectiveness of SLD repair was changed with T1/2 and fraction interval. The very short T1/2 may have importance on the biological effectiveness of radiation to tissue and tumor. The original h() function of IR model cannot reflect the influence of ve

9、ry short T1/2.【Key words】Linear quadratic model; Sublethal damage repair放射治疗中，由于细胞对放射损伤的修复和细胞的再增殖，会降低放射总剂量的效果。在分次放射治疗和低剂量率情况下，损伤修复因素更为重要1。低LET射线照射后，细胞内可出现致死性损伤（lethal damage, LD）、亚致死性损伤（sublethal damage, SLD）和潜在致死性损伤（potential lethal damage, PLD）。SLD可以相互作用形成LD，反之也可能发生修复。损伤修复主要是指SLD的修复。正常组织细胞和肿瘤细胞在SL

10、D修复动力学上的差别为优化分次治疗方案提供了可能2-4。SLD修复动力学可用半修复时间（T1/2）或修复常数表示。从动物实验和临床资料中得到的正常组织和肿瘤细胞T1/2数值分布范围较宽5-7。分次照射时SLD修复对生物效应的影响以及修复动力学是否为单指数尚有争议。作者根据数学模型讨论T1/2和照射间隔时间影响SLD修复的特点。1材料与方法细胞在受到低LET射线照射以后，由于SLD修复，其存活曲线有明显的肩区。由于SLD修复的影响，应对线性二次模型（linear quadratic model, LQ模型）中D2项进行修正1，7，8。此时LQ模型可表示为EDMF×D2，式中D为照射剂量

11、的大小，MF为修正因子（modify factor, MF）。SLD修复受能量的时间分布和细胞对损伤修复动力学的影响。一般认为SLD的修复是指数修复5, 7, 8。Thames8根据SLD不完全修复（incomplete repair,IR）等效剂量的概念，推导了相同时间间隔和相同照射剂量分次照射以及单次低剂量率照射下的MF计算公式，即IR模型。对于分次照射，修复主要发生在照射间隔时间内，用h（）函数表示。对低剂量率单次照射，则需要考虑照射时间内发生的修复，用g（）函数表示。但是实际照射的组合情况十分复杂。根据剂量的时间分布和SLD修复的关系，Brenner等7推导出更为通用的MF计算公式，适

12、用于不同照射时间、不同剂量率以及不同照射间隔时间的情况，并称之为G因子模型。利用上述公式，并根据放射生物学研究SLD修复常用的两次外照射或单次低剂量率连续照射方案，作者对不同T1/2和照射间隔时间对MF的影响及MF的变化特点进行了分析，并对单次低剂量率照射的MF随T1/2的变化进行计算。2结果2.14Gy，2分次，剂量率为200cGy/min，照射时间 1min，间隔时间为4，6，12，24h的分次照射情况：当T1/2从0.016.00h变化时，通过G因子计算的MF以及根据IR模型的h（）函数计算的MF变化情况如1，2所示。为显示其差别，对横坐标进行适当外推。当T1/2很小时，G因子和h（）函

13、数计算的MF值有很大差别。3显示照射间隔6h两个模型计算结果的差别。3表明，当照射间隔时间在6h时，T1/2范围在0.51.0h内MF值变化不大。1G因子模型计算的修正因子随半修复时间变化曲线2IR模型的h()函数计算的修正因子随半修复时间变化曲线3短半修复时间(1h)内G因子与h()函数计算的修正因子随半修复时间变化曲线2.24Gy，2分次，剂量率为200cGy/min，照射时间 1min，照射间隔时间在0.524.0h变化情况：通过G因子计算的几个不同T1/2相应的MF变化情况如4所示。4修正因子随照射间隔时间变化曲线当T1/2在12h，两次照射间隔6h时，SLD的MF变化约为80%；当T

14、1/2=4.0h时，MF变化约55%。从中可看出，当T1/2=0.5h，两次照射间隔时间在4h以上时，MF<0.5。2.3MF对剂量二次项的影响特点：70Gy，35分次， 剂量率为200cGy/min，间隔24，6h，T1/2为0.5，3.0h时，用G因子计算MF后，MF×D2与照射次数的关系显示为直线关系，如5。5G因子模型计算的修正因子与剂量平方的乘积随照射次数变化曲线中显示直线的斜率随照射间隔时间的延长和T1/2的增加而变小。2.4低剂量率(0.8Gy/h)单次照射15h，T1/2范围为0.016.00h，通过G因子和g（）函数计算的MF的变化情况：如6所示。G因子与g（

15、）函数计算结果完全相同。6G因子和g()函数计算的低剂量率(0.8Gy/h)单次照射的修正因子随半修复时间变化曲线3讨论正常组织细胞和肿瘤细胞存活曲线肩部的差别及从肩部转入指数部分位置上的差别可能有重要的临床意义1-4。正常组织和肿瘤细胞修复能力上差别的意义已众所周知，对SLD修复动力学的研究由于诸多因素的影响尚不太清楚5，6。一般认为SLD修复通常进行较快，照射后1h就可以出现，48h内即可完成9。正常组织细胞和肿瘤细胞的修复动力学可能有差别，晚反应正常组织细胞的T1/2较肿瘤细胞的T1/2长，其差别程度尚不清楚 5，6，10。根据临床资料，当采用超分割治疗方案时，一般要求两次照射间隔时间&

16、gt;6h。本研究计算结果显示T1/2在0.31.0h范围内，MF随T1/2的变化不大。如果认为MF变化>10%有可能出现生物效应上的差别，则某一T1/2就会存在一个照射间隔时间的阈值。如对应于T1/2>1h，照射间隔时间6，4h就可有显著差别。当照射间隔时间缩短，T1/2的较小差别也可能使生物效应发生显著变化。一般认为SLD的修复是单指数修复，但目前较多研究均支持可能存在快慢两种不同修复速度5，11，12 。对大鼠脊髓SLD的研究表明，其中快修复的T1/2是0.7 (0.21.4)h，慢修复的T1/2是4.0 (2.65.3)h；这两种不同修复速度可能来自不同的靶细胞，其所占比例

17、其本相同11。由于IR模型的简洁性，多数作者对数据的拟合均使用该模型。但IR模型通常只能得到单指数修复参数，对数据的拟合较差。用其它方法则可得到对数据拟合较好的双指数修复参数。Ang等12认为出现这种结果的原因可能为：SLD的修复并非指数修复；可能有两种修复速率，一个<60min，另一个则在1620h；当照射次数达10次左右时，会出现修复的饱和。本研究计算结果表明：IR模型对照射间隔时间内和照射时间内的损伤分别加以修正；计算高剂量率分次照射不能反映因快修复而出现的照射时间内的修复。即使引入双指数修复参数后的IR模型能对数据较好拟合，但如果照射间隔时间较长，其中因快修复引入的MF在较宽的T

18、1/2范围内为一恒定值，仍不能准确反映不同组织在短T1/2上可能存在的差别。细胞在低剂量率照射时，不同剂量率条件下的存活曲线有显著差异，这主要是在照射时间内发生了SLD修复，这一现象被称为剂量率效应。因此近距离治疗中，从低剂量率变为高剂量率时应对总剂量加以修正。对较短时间内进行的高剂量率外照射，当照射结束时，细胞内SLD的数量应是一定的，对照射时间内的修复可以不考虑 13。本研究所采用的两次照射，如果SLD修复完全，则MF的最小值应为0.5。根据1、3的结果，在高剂量率外照射时对很短的T1/2，MF值出现<0.5的情况，这主要是计入了照射时间内发生的修复的结果。实际上，SLD的修复可能进

19、行得很快。对鳞癌细胞系UM-SCC-1和UM-SCC-14A的研究表明，照射后3min内与修复相关的DNA蛋白激酶的活性就可出现改变。快速修复因此可能有重要的意义，但IR模型的h（）函数并不能反映这一情况。随着立体放射治疗和调强适形放射治疗技术的开展，单次照射时间延长至1030min，可能需要对治疗时间内发生的SLD修复加以考虑14，15。如果单次照射剂量相同，由于快速修复的存在在照射期间内发生了SLD修复，照射时间的长短就可能影响最终的生物效应。Benedict等15用人类胶质瘤细胞系U-87MG进行离体实验，结果显示在相同的总剂量水平下，细胞的存活分数随总治疗时间的延长而提高。例如，在12

20、Gy水平，总治疗时间>112min时的存活分数比16min时提高了4.7倍(0.017，0.003)，在其它剂量水平也可观察到相同情况。该作者在临床中观察到用加速器对颅内肿瘤进行立体放射治疗时，因照射中心数和旋转弧面数增加使得总治疗时间延长，生物效应可以显著降低。与上述观点相矛盾的是Fowler等10认为在近距离治疗中脉冲中等剂量率与连续低剂量率相比，如果细胞的T1/2很短时，射线对细胞的相对生物效应将增加；他认为这是因为短照射时间内，短T1/2对LQ模型中的剂量二次项有建成效应，对一定的剂量如果在短时间内给予，二次项权重就应增加。由于他采用与本文不同的计算模型，这一结论有待进一步研究。

21、另外，因为指数生长的细胞群体中包含对单次照射放射敏感性不同的细胞周期各时相细胞，所以在照射后首先死亡的是敏感性较高的细胞，存活细胞会出现同步化。由于SLD的修复，细胞存活分数将首先表现为增加；但如果细胞进入下1个周期中放射敏感性较高时相时进行第2次照射，细胞的存活分数将再次出现下降，所以两次照射时细胞对SLD的修复随第2次照射时间的变化，形态呈振荡型9。目前对SLD修复动力学的研究中尚未对这一影响因素进行修正，但有作者认为细胞周期时相分布上的差异可能对修复能力并没有影响13。尽管MF的变化情况较为复杂，但用相同单次照射剂量和照射间隔时间条件下计算的G因子与剂量平方的乘积与照射次数呈现为直线关系

22、，对简化其分析很有帮助。如照射间隔时间为6h，T1/2为0.5h，所得直线与间隔24h，T1/2为3h基本一样。作者单位：季明烁（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科）张红志（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科）杨伟志（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科）参考文献1糜福顺. 细胞损伤和修复. 见: 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编. 肿瘤放射治疗学. 北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社. 1993. 269274.2Thames HDJr, Withers HR, Peters LJ,

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