临床引起全血细胞减少疾病的机制及诊断

1、临床引起全血细胞减少疾病的机制及诊断wms 发表于 2006-6-3 19:35:00 全血细胞减少（pancytopenia）并非特发于某一种单一的疾病，而是多种疾病所造成的一种周围血象的改变。它是指外周血中血液的有形成分红细胞/血红蛋白、血小板、白细胞的记数持续低于正常值。大部分所致全血细胞减少的疾病，多发生于血液系统疾病；少部分则发生于非造血系统疾病；而某些药物的副作用及某些化学、生物毒素所导致的全血细胞减少亦可见于文献的报道。尽管引起全血细胞减少的疾病种类繁多，但就其致病机理来说，还是有规律可循。下面，笔者将按这几种机制一一加以阐述。 （一）引起全血细胞减少的机制： 许多血液系统疾病和

2、非血液系统疾病均可以导致外周血全血细胞的减少，这种全血细胞的减少可以作为疾病唯一所表现出来的症状，有时亦可以作为某种疾病的伴随症状，随病程进展而出现于疾病的各个阶段。但就其总的致病机理来说，大体可分为以下五类：1.骨髓造血机能衰竭。2.骨髓无效造血。3.骨髓造血干细胞的异常克隆增生抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑。4.造血原料缺乏。5.某种原因导致的血细胞被破坏。这五种机制可以分别或同时作用于疾病，从而导致临床上出现全血细胞减少的症状。 1.骨髓造血机能衰竭：引起骨髓造血机能衰竭的原因从大体上可分为因基因缺陷所致的造血干细胞的诱导缺陷及造血干细胞的破坏、骨髓间质的微环境衰竭、造血细胞

3、生长因子的生成或释放异常以及骨髓的细胞或体液免疫受到抑制（即免疫系统对骨髓的攻击）【14】和毒素（如尿毒症患者体内所产生的精胺和严重炎症时所产生的各种炎性细胞因子）及体内的各种异常分泌的激素和药物对骨髓造血的直接抑制和骨髓结构的破坏。以再生障碍性贫血（简称再障）为例：再障是一种临床综合征，表现为红细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板缺乏（即全血细胞减少）而不伴有其他的骨髓疾病形态学表现。病因可分为获得性：化学品苯、药物氯霉素、放射线、病毒（EB病毒、非甲、非乙、非丙型肝炎病毒）、混杂的（如结缔组织疾病、妊娠）等。遗传性：如Fanconi贫血、先天角化不良、Schwachman综合症。体质性：约占

4、所有病例的65%。化学品苯以及药物氯霉素之所以会导致再障，很可能是因为患者体内存在一个以HLA类抗原DR2【5】和DPw3【6】的高发生率为基础的基因倾向。该病可能由多种毒素影响多能干细胞的蓄积作用引起。最后，所有干细胞受到足够的损害，阻碍了其复制的能力。也有可能是影响诱导单个异常细胞以克隆的方式 增殖并以某种方式阻碍正常干细胞的生长。前一种可能导致的结果就是来自于多克隆损害（典型的再生障碍性贫血）的干细胞和/或非常早期的多能祖细胞的再生障碍性贫血。而后一种损害可能是损害单个干细胞，导致单克隆疾病，从而引起PNH及再生障碍贫血综合征）这也是再障与PNH在临床上存在重叠的原因。而放射线则通过对骨

5、髓的后期造血微环境的损害而导致再障。干细胞因子的kit配体，在数例报道中有中度减低，另一种早期作用的生长因子Flt-3，则在再障患者的血浆中升高30-100倍。由此可见，造血细胞生长因子的生成或释放异常，亦是再障的众多发病机制中的一种。另外，多数病例没有明确的刺激诱发因素，而是由于自身反应的T淋巴细胞抑制或破坏血细胞的结果。可以通过抗胸腺细胞球蛋白有效缓解甚至治愈。此外，在慢性肾功能衰竭性贫血中，虽然EPO缺乏本身就能解释贫血的发展，但人们认为尿毒症毒素也可损害红细胞生成过程，而且对贫血的发展也起一定作用【7】。特别是精胺，当给予中毒剂量的精胺时，人们发现其不仅仅抑制红细胞的生成，而且抑制所有

6、的细胞成分，【8】从而导致全血细胞的减少。甲状旁腺激素【9】，可以通过诱导骨髓纤维化而引起一般的骨髓抑制【10】，最终导致全血细胞的减少。而许多抗肿瘤的药物亦可导致骨髓造血机能的衰竭,如各种肿瘤的化疗间期,因为各种化疗药物在杀死肿瘤细胞的过程中,严重抑制了骨髓的造血；如烷化剂,蒽环类药物,嘌呤类药物等,均可以抑制骨髓造血,引起骨髓造血机能衰竭,最终引起严重的骨髓抑制,导致外周血全血细胞的减少.另外，各种骨髓浸润性贫血则因骨髓结构的破坏，引起骨髓造血功能的衰竭，而发生全血细胞的减少。如肿瘤的骨髓浸润（最常见的为肺癌、乳腺癌、前列腺癌）以及其他的血液系统对骨髓的浸润。这种破坏起先多为点、灶性的，骨

7、髓穿刺并不能获得明确的证据，往往要予患者进行骨髓活检。当浸润的初期时，骨髓的浸润并不明显，骨髓结构的破坏轻微，不会引起外周血的全血细胞减少。只有到晚期时，大量的肿瘤细胞取代正常的骨髓造血，从而引起骨髓结构的破坏、进而导致骨髓造血功能衰竭，出现发生外周血全血细胞的减少。另外，在自身免疫性溶血性贫血的患者中，部分患者会出现再障危象（即急性造血功能停滞），往往亦可导致骨髓的造血功能衰竭，不过，这种造血功能衰竭往往是一过性的。另外，戈谢病和尼曼皮克病可以因为巨噬细胞内大量的代谢物质（葡萄糖脑苷酯和鞘磷酯、胆固醇）的异常储积，导致骨髓内这类的异常巨噬细胞在骨 数量明显增加,导致细胞在成熟前即被破坏,引起

8、外周血全血细胞减少。而后者则是骨髓造血干细胞的异常克隆增生抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑,从而导致外周血全血细胞的减少.在临床上,亦根据上述两种分型对MDS患者施以不同的治疗方法,而且两者的预后及生存时间亦有明显差异,后者的转化为急性白血病的几率也明显高于前者。 3.骨髓细胞的异常克隆增生（可以为原始干细胞，或起源于原始干细胞后的阶段，甚至为分化程度较高的前体细胞及成熟细胞）抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑:此类机制导致的外周血全血细胞减少在血液系统导致全血细胞减少的疾病中,占了部分的比例.(13.5%【15】。,多见于克隆性髓细胞疾病和非髓细胞疾病. 克隆性髓细胞疾病:

9、克隆性髓细胞疾病如前所述不仅包含了无效造血，亦包括了骨髓造血干细胞的异常克隆增生抑制了骨髓正常造血功能。威廉姆斯血液病学参考了细胞的去分化能力和疾病的进展速度，而将克隆性髓细胞疾病总体分为四类，即微小偏差的髓系克隆性疾病。（骨髓中原始细胞不增高）中度偏差的克隆性髓系疾病。（骨髓中存在低比例白血病性原始细胞）中等重度偏差的克隆性髓系疾病。（骨髓中存在中等比例的白血病性原始细胞）重度偏差的克隆性髓系疾病。（骨髓中持续存在白血病原始细胞）而中度偏差的克隆性髓系疾病，中等重度偏差的克隆性髓系疾病和重度偏差的克隆性髓系疾病均可因为骨髓造血干细胞的异常克隆增生抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑，从

10、而在临床上出现全血细胞减少的表现。中度偏差的克隆性髓系疾病其代表疾病是慢性粒细胞性白血病和原发性骨髓纤维化症。慢性粒细胞性白血病在早期时，并不会发生外周血的全血细胞减少。仅表现为轻度贫血，白细胞数重度或极重度升高，伴或不伴血小板记数的升高。但当其到了加速期后，则会出现未经治疗的白细胞记数可降低。血及骨髓中原始细胞的比例增高，髓细胞数减少，低分化嗜中性粒细胞可变得明显。可发生血小板减少和中重度的贫血。其与慢性期的最根本变化即骨髓和外周血中原始细胞的数目增多。亦可以理解为从中度偏差的克隆性髓系疾病发展到中等重度偏差的克隆性髓系疾病和重度偏差的克隆性髓系疾病。而同属中度偏差的克隆性髓系疾病特发性骨髓

11、纤维化，其疾病的三大特点为克隆性早学干细胞的增殖。髓外造血组织纤维瘤。继发性广泛骨髓纤维化。到了疾病的后期，约有10%的病人表现为全血细胞减少，由于各系造血细胞严重受损及重度脾肿 大引起【1618】。因此从严格意义上来说，原发性骨髓纤维化所导致的全血细胞减少，并不能只归类于骨髓造血干细胞的异常克隆增生抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑这一机制，还应该考虑脾大对外周血细胞的破坏而引起的全血细胞减少。中等重度偏差的克隆性髓系疾病和重度偏差的克隆性髓系疾病因其骨髓中瘤性克隆增生的原始细胞比例的增高而导致的全血细胞减少在临床上亦屡见不鲜。其外周血象通常表现为重度或极重度的贫血，血小板计数的降低

12、。而大约半数的病人在诊断明确时白细胞总数不超过4×109/L。 克隆性非髓细胞疾病：克隆性非髓细胞疾病引起外周血全血细胞减少的机理同克隆性髓细胞疾病，只是因为异常克隆增生的细胞与克隆性髓细胞疾病不同，而将其专门列出加以叙述。如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，恶性组织细胞病，郎格罕细胞组织细胞增生症等疾病，均因变异细胞（可以为起源于原始干细胞分化后的阶段，或起源于干细胞分化以后的成熟时期的细胞，其他非造血细胞）不受调控的异常增生，抑制了正常的骨髓造血所致。 4造血原料缺乏所致的全血细胞减少：通常在临床上，我们所说的造血原料多指的是用以合成血红蛋白的铁，以及参与DN

13、A合成的叶酸，钴胺素（维生素B12），当缺乏铁或者叶酸，钴胺素时，会导致血红蛋白的合成障碍或DNA合成障碍，而导致贫血。此两者在外周血的变化上亦各具特色。缺铁性贫血所导致的是缺铁性贫血（小细胞低色素性贫血），而叶酸和钴胺素的缺乏往往引起巨幼细胞性贫血。当病变典型时，外周血的红细胞形态即表现非常明显。叶酸，钴胺素缺乏的患者，因为DNA的合成障碍，故表现为外周血全血细胞的减少。而缺铁性贫血，除了有小细胞低色素性贫血外，14%的患者白细胞计数处于3.04.4×109/L。而血小板的计数变化不一，明显的血小板减少症亦可发生，且与贫血的程度相关。由此可见，严重的铁缺乏亦可导致外周血的全血细胞减

14、少症。 5.某种原因导致的血细胞被破坏：血细胞的破坏，亦是导致全血细胞减少的一个重要机制，其破坏的场所可分为髓内和髓外。但不管是发生于髓内的血细胞破坏，抑或发生于髓外的血细胞破坏，均与免疫因素密切相关。 发生于骨髓内的血细胞被破坏：破坏的原因，均与免疫调节的失控相关。生理情况下,机体的细胞和体液免疫参与造血调控,亏促盈抑,维持血细胞在正常水平。在病理情况下,表现为免疫功能失调,特别是对造血系统的负调控亢进,抑制血细胞生成或破坏不同阶段的血细胞,临床上表 现为不同类型的免疫相关性血细胞减少症。近年我国学者邵宗鸿等在鉴别骨髓造血功能衰竭“综合征”时,发现了一类抗骨髓造血细胞(未成熟血细胞自身抗体导

15、致的一系、两系或三系血细胞减少,暂称之为狭义的“免疫相关性血细胞减少(或全血细胞减少(症”。该症因两系或三系血细胞减少且不完全符合再障诊断标准,以往常被误诊为“不典型再障”、“增生性再障”、“再障早期”,因按再障治疗迁延不愈,又冠之“慢性再障”,20世纪80年代以后,多归之于骨髓增生异常综合征(、“难治性贫血”。但随着研究的发现，血细胞减少源自骨髓造血功能低下或无效骨髓细胞涂片及病理活检显示,/患者骨髓或增生减低(甚至重度减低或增生活跃(甚至明显活跃且均不见造血系统肿瘤性疾病及髓外肿瘤骨髓转移的任何异常形态学表现。骨髓增生减低者,髓系细胞总容量减少(百分数可不低,非造血细胞相对增多,提示外周成

16、熟血细胞减少源自骨髓造血功能低下。骨髓增生活跃者,髓系细胞总容量不少(甚至增多,与外周成熟血细胞减少形成明显“反差”,说明此类患者存在骨髓无效造血。当然,诸推论均基于除外了这些患者的成熟血细胞减少源于丢失(出血、破坏(包括自身抗体破坏成熟血细胞等机制导致的各类溶血、分布异常(脾脏扣留的可能性。而骨髓造血功能低下或无效源自自身抗体破坏或抑制造血细胞。通过骨髓单个核细胞库姆试验(-(凝集法及流式细胞术(检测骨髓细胞膜结合自身抗体(荧光法，结果发现/患者的发生特异性(非/患者及正常对照（阴性凝集,尤其是骨髓呈无效造血(增生活跃或明显活跃者阳性率更高,这说明此类患者骨髓(数量优势细胞(晚阶段细胞有膜结

17、合自身抗体，这些自身抗体中，有些自身抗体(完全型温抗体,多为可以直接激活补体(可见补体水平下降,原位溶解骨髓细胞(溶解晚幼红细胞者可见结合珠蛋白水平降低或/和游离血红蛋白水平升高;有些自身抗体(不完全型温抗体,或通过-介导巨噬细胞吞噬(骨髓涂片易见“红系造血岛”及“噬血现象”破坏造血细胞,吞噬晚幼红细胞者可见间接胆红素增多,吞噬血小板者可见巨核细胞代偿增生。而组织细胞（巨噬细胞）增生所致的临床疾病，亦可导致全血细胞的减少，他可以由代谢、炎症或肿瘤性发病机制形成。如家族性噬血细胞性组织细胞增生症、感染性噬血细胞性组织细胞增生症、肿瘤相关性噬血细胞性组织细胞增生症、药物相关性噬血细胞性组织细 胞增

18、生症，以及Rosai-Dorfman病均属此类。和克隆性组织细胞增生症（恶组、朗格罕细胞组织细胞增生症）不同，上述四种疾病所导致的全血细胞减少并非恶性的组织细胞瘤性增生抑制了骨髓正常造血功能导致正常细胞增生受抑，这些疾病的肝、脾、淋巴结或骨髓中淋巴组织浸润的活检结果提示：异常增生的巨噬细胞没有恶性细胞的细胞学特征，但有吞噬各种骨髓内造血细胞的现象，从而导致外周血全血细胞减少。他们的发病机理可以理解为基因缺陷或病原体对淋巴细胞的过度激活，从而导致免疫损伤，使得炎症性细胞因子释放，而这些细胞因子可刺激组织细胞增殖和吞噬细胞增多。最终，导致骨髓内造血细胞被吞噬，从而出现外周血全血细胞减少的症状。 发

19、生于骨髓外的血细胞被破坏：发生于骨髓外的血细胞被破坏，最典型当属脾功能亢进。首先要明确的概念是：脾功能亢进和全血细胞减少一样，并不是一种疾病，而是多种疾病发生发展阶段中的某一种症状：即脾肿大，脾功能亢进。引起脾功能亢进的疾病很多，特列表如下： 伴适当脾功能亢进的脾肿大 伴不适当脾功能亢进的脾肿大 遗传性溶血性贫血 充血性（BAND）综合征 遗传性椭圆形细胞增多症 肝硬化 海洋性贫血 门静脉血栓形成 镰状细胞性贫血 脾静脉阻塞 自身免疫性血细胞减少症 Budd-Chiari综合征 特发性血小板减少症 充血性心力衰竭 原发性中性粒细胞减少症 慢性和急性白血病 获得性溶血性贫血 淋巴瘤 感染和炎症

20、真性红细胞增多症 传染性单核细胞增多症 特发性髓外化生 亚急性细菌性心内膜炎 Gaucher病 军团性结核 尼曼-皮克病 类风湿性关节炎 糖原累积病 红斑狼疮 淀粉样变性 结节病 布氏杆菌病 血吸虫病 疟疾 脾脏的功能主要有：红髓中的血液滤过和巨噬细胞监视功能；白髓中的抗体合成功能。当脾功能亢进后，血细胞易于在脾脏中被过度滞留和破坏，破坏可以是免疫性的破坏或是吞噬细胞的作用及机械性的破坏，从而产生血细胞减少的症状。肝脏的枯否细胞亦能引起血细胞的破坏，但不如脾功能亢进时的破坏如此明显。 6其他非血液系统疾病所导致的全血细胞减少：除了血液系统疾病可以导致外周血全血细胞减少，一些非血液系统疾病亦可导

21、致类似的症状：如各种急慢性肝病、感染、结缔组织病、肿瘤、内分泌疾病等。尽管这些病的种类繁多、临床症状可轻可重、可以是一过性的、或者为持续性的、但都和上述的五种机制相关。另外，和血液系统疾病不同，这些疾病多导致的全血细胞减少，往往均伴有原发病，而血液系统的改变相 对来说，比之原发病，并不显得突出。他们或通过产生各种细胞因子或毒素直接抑制骨髓造血，或通过浸润骨髓破坏骨髓的正常造血，或通过免疫机制抑制骨髓，或继发脾肿大、脾功能亢进而导致血细胞的破坏。但它们均有一个共同的特点：那就是通过治疗和控制原发病，可以改善外周血全血细胞减少的症状。 （二）实验室诊断 要想在如此多的可能导致外周血全血细胞减少的疾

22、病中，予以患者正确的诊断和治疗，除了依靠详细的体格检查和询问病史外，必要的实验室检查亦是至关重要。 1、骨髓穿刺：骨髓穿刺的重要性，对于全血细胞病因的诊断是毋庸质疑的。它的意义在于：明确骨髓增生情况明确骨髓细胞的形态有无异常明确有无造血原料的缺乏明确骨髓结构有无异常。 2、骨髓活检：骨髓活检在多数情况下，可作为骨髓穿刺的补充性检查，甚至可以优于骨髓穿刺，在一些点、灶性的骨髓改变中，骨髓穿刺往往因穿刺的细胞数量过少而未能正确的反映出这种骨髓改变的变化和程度，而骨髓活检则可以弥补骨髓穿刺的这一缺陷。例如在各种肿瘤的骨髓浸润、组织细胞增殖性疾病、浆细胞增生病、慢性再障中，骨髓活检的正确率要高于骨髓活

23、检。 3、肝脾的影像学检查和骨髓的MRI：肝脾的影像学检查往往可以直观的反映肝脾的大小，避免了因体格检查的手法错误或经验不足及腹部脂肪过多、腹水过多而导致的肝脾触诊失败。而骨髓的MRI，对于广泛的骨髓结构的破坏、异常亦有明显的临床诊断价值。 4、流式细胞术(flow cytometry，FCM：乃借助荧光活化细胞分类仪(fluorescence-activated cell sorter,FACS对细胞进行快速、准确鉴定和分类的技术。流式细胞仪集光学、流体力学、电子学和计算机技术于一体，可对细胞作多参数定量测定和综合分析。样品经多种荧光素标记的抗体染色，因荧光素发射光谱的波长不同，信号能同时被

24、接收，故能同时分析细胞表面多个分子的表达及其水平。该法可检测T细胞、B细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等及其比率，以及CD4/CD8阳性T细胞比值等。对于各种全血细胞减少的病因诊断亦有很大的帮助。如急性白血病的免疫分型、免疫相关性全血细胞减少症的诊断、诊断PNH中CD55、CD59的比率的测定。 5、骨髓单个核的C oombs试验(-(凝集法:将/患者作被检靶细胞,取代传统试验中的成熟红细胞做试验。/患者的发生特异性(非/患者及正常对照阴性凝集,尤其是骨髓呈无效造血(增生活跃或明显活跃 者阳性率更高,这说明此类患者骨髓(数量优势细胞(晚阶段细胞有膜结合自身抗体。因此、骨髓单个核的Co

25、ombs试验(-已成为鉴别和诊断免疫相关性全血细胞减少症的一种必须的检查方法。 6、细胞遗传学的检查：许多引起全血细胞减少的疾病中，都有遗传学的异常。如MDS、AL、恶组、淋巴瘤等。而再障如果亦有遗传学的异常，则说明其可能象AL转化或与PNH相重叠、或为AAPNH综合征。因此，细胞遗传学的检查对于明确和鉴别全血细胞减少的病因诊断亦非常重要。 总之，在众多引起外周血全血细胞减少的疾病中，均与上述五种机制相关。在临床上，我们可根据各种实验室检查方法，通过判断骨髓增生情况、有无细胞破坏的形态学或酶学的检查、有无特殊抗原抗体的表达、各种细胞如T细胞、B细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等及其比

26、率，以及CD4/CD8阳性T细胞比值等、骨髓或外周血有无形态学方面的异常、有无肝脾、骨髓影像学的检查的异常等，再结合详细的体格检查和病史询问，必能对全血细胞减少症作出正确的诊断和减少误诊和漏诊的发生。 小儿全血细胞减少相关疾病 卢新天赵卫红 全血细胞减少（Pancytopenia，PCP）是以外周血至少连续2次血红蛋白（Hb）<90 g/L，白细胞（WBC）<4.0×10 9 /L，血小板（PLT）<100×109 /L为特征的一组常见的临床综合表现。临床以贫血、出血和反复感染为主要症状。小儿全血细胞减少的原因很多，主要有：（1）骨髓生成障碍，其中主要包括

27、骨髓增生减低骨髓无效造血，造血原料不足、恶性细胞“占位”等；（2）血细胞的外周消耗过多，如脾功能亢进、自身免疫性疾病引起的全血细胞减少等。本文仅对其中主要的疾病进行简要综述，为庆儿科医师的临床工作提供帮助。 1再生障碍性贫血及鉴别疾病 再生障碍性贫血（Aplastic Anemia，AA）由于骨髓造血功能衰竭所致，血液学的基本表现为外周血三系明显减少及骨髓造血细胞减少。AA分为遗传性和获得性两大类。有全血细胞减少的遗传性疾病又称为骨髓衰竭综合征，主要有先天性再生障碍性贫血（范可尼贫血，Fanconi Anemia），Schwachman-Diamond综合征，先天性角化不良（Dyskerato

28、sis Congenita），无巨核细胞性血小板减少性紫癜（Amegakaryocytic Thrombocytopenia）等。在诊断获得性再生障碍性贫血时应先除外遗传性AA。 对获得性AA的病因以往有很多研究推断，目前有研究认为该病还应属于自身免疫性疾病，至少应是免疫机制异常所致，也发现骨髓细胞端粒缩短过快及端粒酶活性增高是造血细胞衰竭的原因之一。获得性AA临床轻重程 度差别很大，但绝大多数病人的三系减少以血小板减少最突出，即巨核系最早受累，部分小儿病例中性粒细胞减少程度较轻。目前国外多将获得性AA分为3种类型。重型AA（SAA）：（1）中性粒细胞<0.5×109 /L；（

29、2）血小板<20×109 /L；（3）网织红细胞绝对数<60×109 /L。3项中应有2条符合。骨髓表现：有核细胞<25；或有核细胞占2550，但造血细胞<30。极重型AA（VSAA）：中性粒细胞<0.2×109 /L，其他条件同重型AA。非重型AA：有全血细胞减少但不符合上述重型AA条件。 在治疗方面，SAA如果有配型相合的同胞供者（MRD），首选治疗是异基因骨髓移植，国外报告的<30岁的重型AA的MRD移植的治愈率为7090。如果没有适合的供髓者，则应进行免疫抑制治疗，首选抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）

30、和环孢素A（CSA）联合治疗，也可单药治疗，有效率达到6076。大剂量环磷酰胺治疗获得性AA在研究中。非重型AA国外的习惯做法以对症处理为主，多不进行干预性治疗，而在国内多采用雄性激素为主的刺激造血的治疗。 诊断获得性AA应常规除外的疾病主要有急性造血功能停滞、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）中的难治性贫血（RA）等。急性造血功能停滞又称为溶血再生障碍危象（Aplastic Crisis），多见于各种溶血性贫血，其发生与细小病毒B19感染有关，多呈自限性经过。虽然阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）罕见于小儿，因PNH可以有全血细胞减少，诊断AA时应常规检测CD5

31、5和CD59阳性的红细胞所占比例，以除外PNH。PNH为良性克隆性疾病，红细胞膜表面的加速衰变因子（DAF，CD55）、反应性溶血的膜抑制物（MIRL，CD59）经糖基化磷脂酰肌醇（GPI）连接在细胞膜上，PNH的GPI的缺陷引起红细胞膜上CD55和CD59缺乏。流式细胞仪检测到部分外周血或骨髓血细胞无CD55、CD59的表达，既有确诊价值，又可对这些异常细胞进行定量，是目前诊断PNH最敏感、最特异的方法。 2 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS）也属于造血功能衰竭类的疾病，也是恶性克隆性疾病。一般认为MDS的骨髓内的“无效造血”是

32、因为造血前体细胞凋亡过度和分化停滞所致，MDS的病因并不十分明了。MDS的三系减少中以贫血最为常见，出现于绝大多数患者，一般程度较轻，只有粒细胞合并血小板减少者或一系血细胞减少者少见。骨髓检查50为增生明显活跃，1020为极度活跃，只有不到10的为增生减低，特征的表现为骨髓细胞的病态造血，是形态学诊断的依据，一般以存在三系或两系病态造血作为诊断标准。 MDS 应与非重型AA（慢性AA）鉴别，二者间的鉴别有时并不容易。在已诊断的小儿MDS中可以发现部分病人符合成人MDS的诊断标准（FAB组的诊断标准），其中以RA及转化中的难治性贫血（RAEB）两种类型为多，部分儿童诊断为幼年型粒单核细胞白血病（

33、JMML），此种类型不同于成人MDS的慢性粒单核细胞白血病（CMML），虽然目前尚无统一的诊断标准，但小儿血液学家多认为应有独立的JMML的诊断标准。MDS的预后差，尚无特效的治疗方法。根据分型不同可分别采用支持对症、刺激造血、诱导分化、化疗等治疗，异基因骨髓移植是治愈此症的唯一途径。大约1/3的小儿MDS在2年内转为白血病。 3噬血细胞综合征 噬血细胞综合征（Hemophargocytic Syndrome）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，HLH），为单核巨噬细胞系统反应性疾病，表现为发热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常

34、、出血等，可能包含有过去称为“恶性组织细胞病”中的大部分病例。HLH分为家族性和继发性两大类，后者可以继发于感染、肿瘤、风湿免疫性疾病等。 HLH的基本诊断标准必须满足5项：（1）持续发热（7天，最高体温38.5）；（2）脾大；（3）全血细胞减少；（4）高甘油三酯血症和或低纤维蛋白原血症；（5）骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞增多，无恶性病证据。 已发现家族性HLH杀伤T细胞和NK细胞的杀伤功能低下，存在穿孔素基因缺陷，多器官功能损害与体内的高细胞因子血症有关。HLH疾病进展十分迅速，死亡率高。家族性HLH的主要根治疗法是异基因骨髓移植，另外HLH首选治疗是化学免疫治疗，移植前也须经此阶段治疗为移

35、植做准备。一半左右的病人经以上治疗病情得到控制。 4巨幼细胞性贫血 巨幼细胞性贫血是由于缺乏叶酸和或维生素B12引起的一类贫血。儿科最常见的为营养性巨幼细胞性贫血，多由于饮食因素所致，以婴幼儿多见。血液学表现为大细胞贫血，除红细胞系统受累之外，粒系及巨核系也出现巨幼变，因而可以出现全血细胞减少，但并非所有病例均有全血减少。骨髓中出现各系细胞巨幼变及核分叶过多。临床上除有贫血的一般表现外，还有神经精神症状，如表情呆滞、对外界反应迟钝、智力、运动发育落后，甚至倒退现象。 营养性巨幼细胞性贫血依据饮食情况、临床表现及血液学表现可初步诊断，叶酸或和维生素B12治疗有效即确定诊断，有条件时可以测定血浆叶

36、酸及维生素B12浓度进行诊断。 另一类表现为巨幼细胞贫血的疾病为叶酸或维生素B12吸收、转运或代谢障碍所致，其中有遗传性疾病也有后 天获得性疾病，在儿科较少见。除血液学表现以外，还可伴有其他器官及系统的表现，如恶性贫血、甲基丙二酸尿症（Methylmalonic Acidurias）等，治疗应用抗叶酸药或苯巴比妥等。 5造血系统恶性肿瘤及其他肿瘤的骨髓浸润 小儿造血系统恶性肿瘤引起全血细胞减少的主要为急性白血病，其中70为急性淋巴细胞白血病（ALL），余为急性髓系白血病（AML）等。 临床表现主要为贫血、出血、感染和肝、脾、淋巴结肿大等浸润表现。急性白血病部分病人起病时WBC可降低，同时存在H

37、b及PLT降低，临床表现为全血细胞减少。 诊断时需注意的是外周血涂片常可发现白血病细胞，骨髓穿刺涂片可确诊。小儿急性白血病化疗效果远远好于成人，采用联合、强烈、连续的及有针对性的化疗可以治愈大多数儿童急性白血病。 另一造血系统恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤（NHL），为原发于淋巴结及其他淋巴组织的恶性肿瘤。临床主要表现是颈淋巴结无痛性、进行性、非炎症性肿大，亦可有纵隔肿块，还可出现淋巴结肿大引起的压迫症状（咳嗽、气促、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等），以及其他淋巴组织受累的表现。NHL出现骨髓转移早，广泛转移时表现与急性白血病相同。 最后确诊主要靠淋巴结活检的病理结果。治疗以化疗为主，现代化疗也可以使多数

38、NHL患儿达到治愈。小儿恶性肿瘤中较早出现骨髓转移的肿瘤还有神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）起源于胚胎性交感神经系统神经嵴细胞的恶性肿瘤，起病年龄多数<5岁。肾上腺是最多的原发部位，表现一侧季肋部的无痛性肿块，可超越中线，不规则，质硬，颈部、纵隔、腹腔、盆腔沿交感神经轴的任何部位均可发生。75的病例在诊断时已全身转移，以骨及骨髓转移最为常见。骨转移引起骨痛是较常见的临床症状，广泛骨髓转移时可引起全血细胞减少，骨髓可以见到大量瘤细胞，但骨髓转移的早期三系降低不明显，骨髓涂片有典型的菊花团状的瘤细胞团。NB患儿尿儿茶酚胺代谢产物VMA增高明显，确诊需依据肿瘤组织活检病理。手术

39、、化疗及放疗综合治疗是治疗本病的主要手段，对于晚期病人，特别是有广泛转移的病人还可以在超大剂量化疗后进行自体骨髓解救（自体骨髓移植）的治疗。 6脾功能亢进 脾功能亢进临床表现脾大及一种或多种血细胞减少，骨髓造血相应增生，全血细胞减少多见于晚期病人。小儿出现脾功能亢进的原因很多，但以下是较多见的原因：（1）感染最多见于病毒性肝炎、疟疾等；（2）充血性脾肿大由门脉高压引起，也常合并脾功能亢进，如肝硬变、肝豆状核变性等； （3）慢性溶血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血等；（4）自身免疫性疾病；（5）溶酶体贮积病，多属于常染色体隐性遗传。疾病的原因是溶酶体的某一种酶合成障碍，引起中间代谢产

40、物在多种组织器官及细胞内沉积，脾脏是常见的沉积器官，最常见类型是戈谢病（Gaucher Disease）和尼曼-匹克病（Niemann-PickDisease，NPD），前者是由于-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解，后者是由于先天性鞘磷脂酶缺乏使鞘磷脂不能正常分解，致使在单核巨噬细胞系统（肝、脾等）和神经系统中出现大量的含有脂类的泡沫细胞。早年起病者神经系统表现突出，如发育迟缓、智力低下、惊厥等。肝、脾肿大，特别是脾大明显后可出现贫血、出血等全血细胞减少的表现。骨髓穿刺找见泡沫细胞（如戈谢细胞、尼曼-匹克细胞等）可以确定为此类疾病，但最终属于哪种酶缺陷则应依赖酶学检查或基因诊断

41、。目前除高雪病可进行酶替代治疗外，余仅能进行对症治疗，异基因骨髓移植是治疗的选择之一。 7自身免疫性疾病及其他引起全血细胞减少的疾病 在全血细胞减少的诊断过程中有一类常需临床排除的疾病就是自身免疫性疾病，其中最主要的是系统性红斑狼疮（SLE），由于为多系统侵犯的疾病，血液系统也是常受累的系统。统计发现，多数SLE患儿都有血液系统的受累，主要表现为贫血，伴有网织红细胞的增多和Coombs试验阳性，约50的患儿还有白细胞减少，1530出现血小板减少。有部分患儿以一系、两系甚至全血细胞减少为首发症状。某些严重感染性疾病（败血症、粟粒性肺结核、伤寒等），EBV、CMV、HIV等病毒感染，尿毒症以及服用

42、某些药物等情况除有全血细胞减少的表现外，均有本身的临床特征，不难鉴别。治疗原则以治疗原发病为主。 全血细胞减少病因分析 - 来源：不详 发布：2009-10-16 01:20:21 - 华北煤炭医学院附属医院检验科 1 崔秀凤 3 赵俊暕 4张美航 天津医科大学 2 孙续国 摘要 探讨我院血液科全血细胞减少的病因；方法 对血液科110例全血细胞减少的患者进行骨髓穿刺行涂片细胞形态学、细胞化学、免疫组化、骨髓活检等检查； 结果 骨髓检查明确病因者主要为造血系统疾病共90例(81.8%，非造血系统疾病20例（18.2%）；结论 全血细胞减少患者主要是造血系统的疾病，但也不能忽视非造血系统疾病，作骨

43、髓检查,有助于明确病因，减少漏 诊、误诊，提高诊断的准确率。 关键词 全血细胞减少；骨髓 全血细胞减少是临床上较常见的一种血液学表现，不是一个独立的疾病，它是一组高度异质性疾病在某一侧面的共同表现，全血细胞减少是指外周血三系WBC< 4.0×109/L, Hb男<120g/L、女<110g/L，PLT<100×109/L。引起全血细胞减少的疾病有很多，多数发生于造血系统疾病，少部分则发生于非造血系统疾病，而某些药物的副作用及某些化学、生物毒素所导致的全血细胞减少亦可见于文献的报道。现通过骨髓细胞形态学等诊断回顾分析引起全血细胞减少的原因。 1. 临床

44、资料 病例为本院血液科20032008年的住院病人,其中男60例,女50例,平均年龄54 （1372 岁。全部病例均符合上述诊断标准，:至少两次查血常规低于上述标准，经骨髓穿刺，涂片、染色合格，提出建议，结合其他实验室检查作出的最后临床诊断进行回顾性分析。 2.方法行骨髓穿刺作骨髓涂片,瑞氏染色分类200个有核细胞和全片巨核细胞分类计数,并进行形态观察,同时进行铁染色和中性粒细胞碱性磷酸酶染色(NAP,急性白血病标本加做过氧化物酶(POX、苏丹黑B(SBB、非特异性酯酶(NSE及氟化钠抑制(NSE-NaF试验等细胞化学染色。有必要加做细胞免疫组化、骨髓活检，结合临床和其他实验室检查，参照血液病

45、诊断及疗效标准1。 3. 结果分析 110例全血细胞减少的患者中，因造血系统疾病引起者90例（81.8%），其中包括巨幼细胞性贫血38例（34.5%）再生障碍性贫血20例（18.2%），急性白血病15例（13.6%），骨髓增生异常综合征10例（9.1%），多发性骨髓瘤3例（2.7%），溶血性贫血2例（1.8%），淋巴瘤2例（1.8%）。非造血系统疾病20例（18.2%），病因为:感染性疾病10例（9.1%），包括嗜血细胞综合症4例、败血症1例、斑疹伤寒1例、病毒感染3例、流行性出血热1例。结缔组织病2例（1.8%），包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎各1例。恶性肿瘤骨髓转移5例（4.5%），原

46、因不明者3例（2.7%）。 4. 讨论 本组资料表明，引起全血细胞减少的原因常为造血系统疾病，占81.8%，常见的有巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、急性白血病、，骨髓增生异常综合征等。原因可能有2 3 4 （1）造血原料缺乏 造血原料指的是用以合成血红蛋白的铁，以及参与DNA合成的叶酸，钴胺素（维生素B12），当缺乏铁或者叶酸，钴胺素时，会导致血红蛋白的合成障碍或DNA合成障碍而引起贫血。叶酸和钴胺素的缺乏往往引起巨幼细胞性贫血。因为DNA的合成障碍，故表现为外周血全血细胞的减少。MA常见于老年人，骨髓增生明显活跃，各系均有巨幼变，粒、巨二系有分叶过多现象, 常出现消化道黏膜萎缩及神经、精神症状，同时进行叶酸及VB12 测定，可做出诊断，但有时需与MDS相鉴