酒石酸卡巴拉汀的合成研究

1、文章编号:1000-5641(200101-0061-05酒石酸卡巴拉汀的合成研究蒋咏文,华正茂,谢立华,Prince isaac k Arthur ,杨利苹(华东师范大学化学系,上海200062摘要:酒石酸卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗中、轻度老年痴呆症(即阿尔茨海默氏症:AD ,目前已在瑞士上市,市场前景看好。该文研究了一条适合国内生产的合成路线,先合成外消旋体,再和D -酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S -异构体。关键词:阿尔茨海默氏症;乙酰胆碱酯酶抑制剂;化学拆分中图分类号:O621.3文献标识码:A0引言早老性痴呆病即阿尔茨海默氏症(Alzheim

2、er s Disease ,AD ,是一类神经退行性疾病,其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度的丧失,行为活动发生障碍。基于AD 发病机制的“胆碱能损伤假说”,目前临床应用基础与临床研究中的抗AD 药物主要是为了提高脑神经中的乙酰胆碱水平,恢复乙酰胆碱神经传导,改善病人记忆,认知和行为能力,延缓病情的发展。1其中研究最多并广泛用于临床的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。酒石酸卡巴拉汀(商品名:艾斯能是由瑞士Novartis 公司研制的一种选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗轻中度AD 。药理研究表明,酒石酸卡巴拉汀的S -构型略优于外消旋体,而其对映体则是无活性的。单一手性物质

3、的获得方法有三种:21、手性源合成法;2、不对称合成法;3、外消旋体拆分法。基于对成本的考虑,从工业化可行性出发,我们对酒石酸卡巴拉汀的合成采用了先合成外消旋体再用化学拆分法,和D -酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S -异构体。收稿日期:1999-09作者简介:蒋咏文(1973-,女,硕士,现为复旦大学博士研究生.第1期2001年3月华东师范大学学报(自然科学版Journal of East China Normal U niversit y (Natural Science No.1Mar.2001 D -D T TA :Di -p -toluoyl -D -tart

4、aric acid (二对甲基苯甲酰D -酒石酸通过查阅文献和分析,我们设计了下述路线合成酒石酸卡巴拉汀,提出了一个新的方法,在未保护酚羟基的情况下合成A ;拆分剂D -D T TA 亦作了相应的工艺研究,现已可进行工业生产(此法另文报道。1实验部分本文熔点由电热数字显示熔点仪和显微熔点仪测定;1HN M R 由Brucker -200型、PM X -60型核磁共振仪测定;IR 由P E -580B 型红外光谱仪测定;比旋度由P ER KIN -EL M ER 241自动旋光仪测定;元素分析由Carlo -1106型自动元素分析仪测定;所用原料试剂有需做特殊用途的均按有关方法处理。1.1侧链A

5、 的合成10g (73.5mmol 间羟基苯乙酮(自制与10g (144mmol 盐酸羟胺研碎混合,加入200ml 乙醇,100ml 30%氢氧化钠水溶液,搅拌下加热至回流,反应0.5小时,停止加热,冷至20以下,加入100ml 水,15gAl -Ni 合金,反应1小时,滤去固体,在反应液中加入175ml 浓盐酸调节PH 至1,有无机盐析出,滤去盐,液体旋转蒸发除去乙醇,水溶液用乙醚洗涤(50ml 3以除去未反应之原料,再用碳酸氢钠调节PH 至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得6g 浅黄色固体(3-(1-氨基乙基苯酚,m.p :177-180(文献3m.p

6、:177-180,产率:60%1HN M R (60M Hz ,CDCl 3:1.18(d ,3H ,CHCH 3,3.7-4.1(m ,1H ,CHCH3,6.5-7.1(s ,1H ,-O H IR (cm -1:3320,3250,1618将3.5g (25.5mmol 3-(1-氨基乙基苯酚溶于14ml 甲酸,加入6ml 37%的甲醛溶液,搅拌下加热至回流,反应2小时,将反应液倒入100ml 水中,加入碳酸氢钠调节PH 至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得红褐色粗产品,经过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=300:150:12,得1

7、.26g 浅黄色固26华东师范大学学报(自然科学版2001年体,m.p :88-90(文献4m.p :87-88产率:30%1HN M R (60M HZ ,CDCl 3:7.9(s ,1H ,-O H ,7.25-6.6(m ,4H ,arom ,3.25(q ,1H ,CH 2.25(s ,6H ,-N (CH 32,1.35(d ,3H ,CHCH 31.2B 的合成56实验操作见文献5产率:88%,n 13D =1.5430(文献5n 23D =1.54001H -N M R (60M HZ ,CCl 4:7.95(s ,1H ,PhCH =N -,7.1(m ,5H ,arom ,3

8、.4(q ,2H ,-NCH 2CH 3,1.1(t ,3H ,-NCH 2CH 3实验操作见文献5产率:85%,b.p :34-35,(文献5:b.p :34-351HN M R (60M Hz ,CCl 4:0.67(s ,1H ,N H ,1.05(t ,3H ,-CH 2CH 3,2.33(m ,3H ,NCH 3,2.55(m ,2H ,-CH 2CH 3实验操作见文献6产率:66%b.p :88-89/40mm Hg (文献6:b.p :88-89/40mm Hg ,1HN M R (60M Hz ,CCl 4:1.15(t ,3H ,-CH 2CH 3,3.00(s ,3H ,N

9、CH 3,40(q ,2H ,-CH 2CH 31.3底物C 的合成7实验操作见文献7b.p :130-135/10Pa (文献7:b.p 140-143/0.2Torr ,产率:87%1HN M R (200M Hz ,CDCl 3:7.30-7.00(m ,4H ,arom ,3.45(m ,2H ,CH 3CH 2N ,3.25(q ,1H ,CH ,3.02(d ,3H ,MeN ,2.25(s ,6H ,Me2N ;1.38(d ,3H ,CHCH 3,1.17(t ,3H ,CH 3CH 2N 元素分析(%:found :C ,67.22;H ,8.57;N ,10.95calcd

10、 :C ,67.15;H ,8.87;N ,11.191.4C 的拆分8实验操作见文献8产率:32.8%,C 的D -D T TA 盐:m.p :161-162(Lit 7:m.p :161-163,26D =+82.8(C =5,MeO H C :26D =-31.5(C =5,MeO H (Lit 8:D =-32(C =5,MeO H 1HN M R (200M Hz ,CDCl 3:7.30-7.00(m ,4H ,arom ,3.45(m ,2H ,CH 3CH 2N 3.25(q ,1H ,CH ,3.02(d ,3H ,MeN ,2.25(s ,6H ,Me 2N ,1.38(d

11、 ,3H ,CHCH 3,1.17(t ,3H ,CH 3CH 2N ;元素分析(%:found :C ,67.20;H ,8.61;N ,10.90calcd :C ,67.15;H ,8.87;N ,11.1936第1期蒋咏文,等:酒石酸卡巴拉汀的合成研究2讨论2.1用铝镍合金还原肟以及甲酸甲醛的N -烷基化的方法比较老,但以间羟基苯乙酮为原料还未见报道;A 的合成另有报道9:以间甲氧基苯甲醛为原料,经5步反应合成A ,但由于间甲氧基苯甲醛目前国内不易购得,且该反应路线所用试剂如CH 3Mg I 、PtO 2等均较昂贵,因此未采用此方法。2.2由间羟基苯乙酮与盐酸羟胺反应制肟有一可逆反应:

12、RR 1C =NO H +H 2O 1C =O +N H 2O H生成的肟不易直接分离得到,可在原料与盐酸羟胺反应20分钟后,冰水浴下加入Al -Ni 合金直接进行还原反应。由于产物有酚羟基不能用强碱使胺游离,碳酸氢钠的碱性较弱,使氢氧化铝形成胶体,产品可用乙酸乙酯反复提取,且需随时加入碳酸氢钠以保持碱性,产率约60%。2.3由3-(1-氨基乙基苯酚合成3-(1-二甲氨基乙基 苯酚,利用Eschweiler -Clarke 反应在甲醛及甲酸反应下使伯胺发生还原性N -甲基化,甲醛在反应中起甲基化试剂作用。根据文献10,机理如下:此反应副产品较多,可能有单烷基化产品,过柱分离可得到A 。2.4甲

13、乙氨基甲酰氯可由甲乙胺与光气反应制备,也可由三乙胺与氯甲酸三氯甲酯反应制备11,但前者更适合工业化生产。2.5C 的合成另试过用吡啶作为碱性条件,回流16小时,蒸去溶剂,再在1N 的氢氧化钠水溶液中用乙醚萃取产品,浓缩至干,减压蒸馏得产品,产率70%左右。参考文献1杨彬,恽榴红.治疗早老性痴呆药物的研究现状及前景J .中国药学杂志,1998,33(7:393398.2李雷鸣,高连勋,丁孟贤.对映体制备性分离方法的进展J .化学通报,1997,2:1719.quinolin -3-ones From N -chloroacetylbenzylamines J .Tetrahedron ,1977

14、,33:489495.4Edger Stedman ,Ellen Stedman.The Met hyluret hanes of t he Isomeric -Hydroxyp henylet hyldimet hylaminesand t heir Miotic Activity J .J Chem Soc ,1929,2:609.5Henry E Baumgarten ,V Boekelheide ,William G Dauben ,N -Met hylet hylamine J .Organic Synt hesis ,CV5,1973,1:758761.6Rhone -Poulge

15、nc Industries.Paris ,France ;Nap htyridine Derivatives U S 41316,1997,10,19.46华东师范大学学报(自然科学版2001年7Rene Amstutz ,Albert Enz ,Martin Marzi ,et al.Cyclische Phenyl -carbamate des Miotin -Typs ihre Wirkungauf die AcetylcholinesteraseJ .Helv Chem Acta ,1990,Vol 73:739753.8Sandoz Ltd ;“Phenyl Carbamates ”

16、G B 22030405/1/1988.9Josep h Mcl Macdonald ,Edgar Stedman.The Resolution of -m -Hydroxyp henylet hylmet hylamine and t he Preparation of d -and l -Miotine (Met hyluret hanes of d -and l -m -Hydroxyp heylet hyldimet hylamine J .Chem Soc ,1932,2513:2519.10Bradford P Mundy ,Michael G.Ellerd Name Reacti

17、ons and Reagents in Organic Synt hesis M .U SA :JohnWiley &Sons ,1988,799.11Kaistian T Hansen ,Peter Faarup ,Hans Bundgaard.Carbamate ester prodrugs of dopaminergic compounds :syn 2t hesis ,stability ,and bioconversionJ .J Pharmaceutical Sci ,1991,80(8:793798.The Synthesis of Rivastigmine ,A Chiral

18、Drug for ADJ IAN G Y ong 2wen ,HUA Zheng 2mao ,XIE Li 2hua ,Prince isaac k Art hur ,YAN G Li 2ping(Depart ment of Chem ist ry ,East Chi na N or m al U ni versity ,S hanghai 200062,Chi na Abstract :Rivastigmine ,a sort of acetylcholinesterase inhibitor ,is used in t he sympto matic t reat ment of mild to moderate Alzheimer s Disease (AD .Now it has been launched in Switzer 2land ,and t he market prospect is very good.In t