诱导多能干细胞在神经系统肿瘤治疗中的研究进展(全文)

1、诱导多能干细胞在神经系统肿瘤治疗中的研究进展干细胞具有无限生长、 分裂的能力， 在特定的信号和适当的分化条件下， 它们可以分化成具有特殊功能和性质的不同谱系。 由于其独特生物学性质， 干细胞在再生医学及细胞治疗领域有着很好的发展前景。但因免疫排斥及伦理学方面问题，干细胞的研究一直发展缓慢。2006年TAKAHASH和YAMANAKA等通过逆转录病毒将 Oct3/4、Sox2、K1f4和c-Mvc (0SKA4等4种基因转染小鼠成纤维细胞，成功获得诱导多能干细胞( inducedpluripotentstemcells ， iPSCs) 。 至此，iPSC5术首次出现在人们面前。不到1年，他们又

2、将人皮肤成纤维细 胞成功地重编程为iPSCs成功避免了 ESC前究所面临的医学伦理和 免疫排斥问题， 这在干细胞研究领域具有里程碑式的意义。 到目前为 止，研究人员已经从多种体细胞(包括真皮成纤维细胞、脂肪细胞、造血干细胞和外周血单核细胞)建立了制备iPSCs勺方法。除利用病毒重编程iPSCs外，RNA病毒、无病毒 DNA、RNA、蛋 白质和混合化合物也被用来取代病毒，以增强iPSCsW遗传稳定性和安全性，此外还探索了改良的mRNA 编码重编程因子，以提高iPSCs的生成效率，这些策略加强了人类iPSCs(humaniPSC§ hiPSCS在疾 病研究和治疗开发中的应用。 目前多种疾

3、病模型已建立， 如慢性骨髓 瘤、白血病、黑色素瘤等，为深入理解疾病发病机制和药物的筛选、 监测提供帮助。2.iPSC很神经系统肿瘤中的应用神经系统肿瘤仍是最难治疗的肿瘤之一。 在全身肿瘤导致的死亡中， 中枢神经系统肿瘤占第 9 位。 基于干细胞神经元定向分化的方法为疾病建模和再生医学领域提供了一个独特的平台。 利用模拟胚胎干细胞转化为神经干细胞( neuralstemcells， NSCs) 的策略，可以将 iPSCs分化为NSCs因此，基于iPSCft略来制备,者特异性 NSCs可能是未 来中枢神经系统肿瘤治疗的一个有价值的临床工具。神经干细胞固有肿瘤趋向性和跨越血脑屏障的能力， 这使其能够

4、选择性地靶向肿瘤部位。作为运输工具，NSCs被设计成表达多种抗癌物质，包括前药激活酶、凋亡诱导剂、抗体和溶瘤病毒等。 NSCs可携带各种治疗药物并转移至原发性或侵袭性脑肿瘤， 显著降低实体肿瘤体积，延长荷瘤小鼠的生存期。随着最近新临床试验的启动，用细胞毒性NSC疗法成功治疗人类癌症的潜力正在接近成为现实， 从而推动神经干细胞广泛用于神经系统肿瘤的治疗。2.1 神经胶质瘤胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤， 世界卫生组织根据恶性程度将其分为I鼠，其中胶质母细胞瘤(glioma, GBM)被认为是 改胶质瘤，在所有类型的脑肿瘤中增殖和侵袭能力最高。目前 GBM 标准治疗是手术切除联合放

5、射治疗和化疗。几十年来尽管出现了许多治疗药物， GBM 的存活率并没有明显 改善， 这在很大程度上是由于癌症的侵袭性和浸润性及疾病的异质性。 为了改进GBM的治疗，许多研究探索了改善GBM药物治疗的新策略。 其中iPSC来源的工程化细胞毒性 NSC裾GBM治疗最有前途的策略 之一。2.1.1 NSC吩导的酶/前药治疗：神经干细胞可在肿瘤病灶内释放 前药活化酶， 将非活性前药转化为肿瘤毒性效应药物。 过去 20 年中， 在 50 多种不同的酶/ 前药组合中已有5 种得以试验以增强其功效。（1） CD/5-FC疗法将细胞毒性NSC台疗GBM的领域首次推进到 人体临床试验。该试验应用 NSC系（HB

6、1.F3）,通过逆转录病毒转导 表达CD （胞喀咤脱氨酶）及亚克隆，CD将5-FC （5-氟胞喀咤）转化 为 5-FU（ 5-氟尿嘧啶）。该研究中在复发性高级别胶质瘤患者肿瘤切除或活检过程中采用 CD-NSCs颅内灌注治疗。试验发现 CDNSCs以 5-FC剂量依赖的方式在大脑局部产生 5-FU,同时未发现由于CD-NSCs 引起的剂量限制毒性（DLT,结果证明了 NSCs靶向脑肿瘤和局部产 生化疗的初步安全性和概念验证。该研究为基于NSC的脑肿瘤治疗的 临床试验奠定了基础。（2） NSCs介导的竣酸酯酶（C6 /伊立替康（CPT11）治疗中， CE可将前药CPT11在肿瘤局部转换成活性代谢物 SN38, SN-38是一 种有效的拓扑异构酶抑制剂。最近关于该酶/前药的临床试验已经启 动（ClinicalT标识码NCT0