主要组织相容性复合体及其编码分子

1、主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体及其编码分子及其编码分子第第 8 8 章章自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异同种异型移植型移植异种异种移植移植自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异同种异型移植型移植异种异种移植移植 若若移植物移植物能被能被受体受体“容忍容忍”或或“相容相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；功； 反之，若不能容忍或不相容，则出现移反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。的移植亦告失败。 组织相容性：组织相容性： 人们在人们在医学实践

2、医学实践中发现，相同种属中发现，相同种属不同个体间进行组织移植时存在着不同个体间进行组织移植时存在着排斥现象，于是把这种器官或组织排斥现象，于是把这种器官或组织移植时移植时供者供者与与受者受者之间之间相互接受的相互接受的程度程度称为组织相容性。相容则不排称为组织相容性。相容则不排斥，不相容则出现排斥反应。斥，不相容则出现排斥反应。* * 组织相容性抗原组织相容性抗原/移植抗原：移植抗原： 代表个体特异性的抗原叫组代表个体特异性的抗原叫组织相容性抗原，即织相容性抗原，即诱发移植排斥诱发移植排斥反应的抗原反应的抗原。机体参与排斥反应。机体参与排斥反应的抗原系统多达的抗原系统多达20种以上。种以上。

3、* 主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原： 能引起能引起强烈而迅速强烈而迅速排斥反应的组排斥反应的组织相容性抗原被称为主要组织相容性织相容性抗原被称为主要组织相容性抗原。抗原。* 次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原: 能引起能引起较弱和缓慢较弱和缓慢移植排斥反移植排斥反应的组织相容性抗原被称为次要组织应的组织相容性抗原被称为次要组织相容性抗原。相容性抗原。 * 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体( (major histocompatibility complex, MHC):MHC): 位于位于同一条同一条染色体上，染色体上，编码编码主主要组织相容性抗原的、要组织相容性抗原的、紧密

4、连锁紧密连锁的的基因基因群群称为主要组织相容性复合体。称为主要组织相容性复合体。* * 人类人类MHC=HLAMHC=HLA基因基因 编码编码HLAHLA抗原抗原; ;* * 小鼠小鼠MHC=H-2MHC=H-2基因基因 编码编码H-2H-2抗原抗原; ;p引起移植排斥反应不是引起移植排斥反应不是主要组织相主要组织相容性抗原容性抗原存在的主要意义，因为在自存在的主要意义，因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植，故用交换和移植，故用“组织相容性组织相容性”来来命名这一基因系统是命名这一基因系统是不确切不确切的的pMHCMHC的主要功能是以其的主要功能是

5、以其产物产物提呈抗原提呈抗原肽肽进而进而激活激活T T淋巴细胞淋巴细胞，因而，因而MHCMHC在在启启动适应性免疫应答动适应性免疫应答中起重要作用中起重要作用 p位于位于人第六号人第六号染色染色体短臂体短臂6p21.316p21.31区区, , 有有224224个基因座位个基因座位, ,第一节第一节 MHCMHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性组成组成MHCMHC的各种基因目前的各种基因目前多以多以两种类型两种类型加以概括：加以概括：p经典的经典的MHCMHC基因基因p免疫功能相关基因免疫功能相关基因p经典的经典的类基因类基因和和经典的经典的类基类基因因：它们的产物：它们的产物具有抗原提呈

6、功能具有抗原提呈功能，显示极为丰富的显示极为丰富的多态多态性，直接参与性，直接参与T T细胞的激活和分化，参与调控细胞的激活和分化，参与调控适适应性免疫应答应性免疫应答p免疫功能相关基因免疫功能相关基因：包括传统的：包括传统的类基因，以及新近确认的多种基类基因，以及新近确认的多种基因，它们主要参与因，它们主要参与调控固有免疫应调控固有免疫应答答，不显示或仅显示有限的多态性，不显示或仅显示有限的多态性 一、经典的一、经典的MHCMHC类基因类基因和和类基因类基因1 1、经典、经典HLAHLA类基因类基因：有：有B B、C C、A A三个基因座位，编码三个基因座位，编码类分子类分子链链/ /重链重

7、链。（轻链由。（轻链由1515号染色体编码，称号染色体编码，称2-m2-m）2 2、经典、经典HLAHLA类基因类基因：有：有DPDP、DQDQ、DRDR三个基因座位，每个座三个基因座位，每个座位又有位又有A A、B B两种基因，分别编两种基因，分别编码码类分子的类分子的链、链、链。链。二、二、类和类和类基因的表达类基因的表达产物产物HLAHLA分子分子抗原结合槽抗原结合槽IgSFIgSF结构域结构域 重链（链）链）： 1、2、3）-类基因编码类基因编码轻链（ 2 -m）:其编码基因位于第15号染色体上L：前导序列：前导序列Tm：跨膜序列：跨膜序列C：胞浆序列：胞浆序列 有两条有两条多多肽链，

8、一为肽链，一为链链（重链）（重链），另另一一为为2 2微球蛋白微球蛋白，形成异二聚体。形成异二聚体。与内源性抗原与内源性抗原肽（肽（8-108-10个个aa)aa)结合结合 3与与T T细胞表细胞表面面CD8CD8分子结合分子结合体现体现MHCMHC限制性限制性参与信号转导参与信号转导 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽ab TCRHLA- I CD 8 HLA- II CD 4ab TCRTCR Co-receptor - CD4 和和 CD8HLA人类白细胞抗原1232 -mHLA-IHLA-I类类抗原抗原 分子结构：分子结构： (1)(1) 抗原结合槽（抗原结合槽（1/21/2）：结合抗）：结合抗

9、原肽原肽 (2)(2) IgSF IgSF结构域（结构域（33）：与）：与CD8CD8结合结合 (3)(3) 跨膜区跨膜区: : 固定固定HLA-IHLA-I类抗原于膜上类抗原于膜上 (4)(4) 胞浆区胞浆区: : 信号转导信号转导 (5)(5) 2 2微球蛋白：维持微球蛋白：维持I I类分子空间构类分子空间构型的稳定性型的稳定性抗原抗原结合槽结合槽IgSFIgSF结构域结构域 由类基因编码L：前导序列：前导序列Tm：跨膜序列：跨膜序列C：胞浆序列：胞浆序列由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。与外源性与外源性抗原肽抗原肽(13-17(13-17个个aa)aa)结合结合22与与T T细

10、胞细胞表面表面CD4CD4分子分子结合结合参与信号转参与信号转导导MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acidsb2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptide分子结构：分子结构： (1) (1) 抗原结合槽抗原结合槽(1/1)(1/1)：结合抗原肽：结合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF结构域结构域(2/2)(2/2)：22与与CD4CD4结合结合 (3) (

11、3) 跨膜区：固定跨膜区：固定HLAHLA类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) (4) 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导HLA-HLA-类抗原类抗原 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽ab TCRHLA- I CD 8 HLA- II CD 4ab TCRTCR Co-receptor - CD4 和和 CD8HLA人类白细胞抗原1232 -m1212I I类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLAHLA分子分子抗原抗原结合槽结合槽IgSFIgSF结构域结构域 MHCMHC类抗原的结合凹槽类抗原的结合凹槽：11、22各折叠各折叠成一个成一个螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4条条片层片层（凹槽底）。能结合其上的

12、抗原肽长度为能结合其上的抗原肽长度为8 81010个氨基酸个氨基酸残基，多为残基，多为9 9个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。凹槽两端凹槽两端封闭。封闭。 MHCMHC类抗原的结合凹槽类抗原的结合凹槽：11、11各折各折叠成一个叠成一个螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4条条片层片层（凹槽底）。能结合其上的抗原肽长度为能结合其上的抗原肽长度为13131717个个氨基酸残基或更长。凹槽两端开放。氨基酸残基或更长。凹槽两端开放。HLAHLA抗原的组织分布：抗原的组织分布：1 1、HLA-IHLA-I类分子类分子：广泛分布在体内各：广泛分布在体内各种种有核有核细胞表面，细胞表面，但但神经细胞、成神经细胞、

13、成熟的红细胞、胎盘滋养层细胞不表熟的红细胞、胎盘滋养层细胞不表达。达。2 2、HLA-HLA-类分子类分子：仅表达于：仅表达于淋巴组织淋巴组织中的中的某些某些细胞表面，如细胞表面，如专职抗原提专职抗原提呈细胞呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、胸腺上胸腺上皮细胞皮细胞和和活化的活化的T T细胞细胞等。等。 HLA-IHLA-I类类抗原抗原 1 1编码基因：编码基因：HLA-AHLA-A、B B、C C 2. 2. 分子结构：分子结构：链链+ +b b2-m 2-m (1) (1) 抗原结合槽（抗原结合槽（1/21/2）：结合抗原肽）：结合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF结构域（

14、结构域（33）：与）：与CD8CD8结合结合 (3) (3) 跨膜区跨膜区: : 固定固定HLA-IHLA-I类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) (4) 胞浆区胞浆区: : 信号转导信号转导 (5) 2(5) 2微球蛋白：维持微球蛋白：维持I I类分子空间构型的稳定性类分子空间构型的稳定性 3 3组织分布：组织分布：分布于所有有核细胞表面，仅分布于所有有核细胞表面，仅3 3种细胞不表达种细胞不表达 4. 4. 功能：功能：提呈提呈内源性内源性抗原肽，与辅助受体抗原肽，与辅助受体CD8结合，对结合，对 CD8+T细胞细胞的识别起限制作用的识别起限制作用1. 1. 编码基因：编码基因：HLA-DPH

15、LA-DP、DQDQ、DR DR 2. 2. 分子结构：分子结构：链链+ +链链 (1) (1) 抗原结合槽抗原结合槽(1/1)(1/1)：结合抗原肽：结合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF结构域结构域(2/2)(2/2)：22与与CD4CD4结合结合 (3) (3) 跨膜区：固定跨膜区：固定HLAHLA类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) (4) 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导3. 3. 组织分布组织分布: : 专职专职APCAPC、活化、活化T T细胞和胸腺上皮细胞细胞和胸腺上皮细胞4. 4. 功能：功能：提呈提呈外源性外源性抗原肽抗原肽, ,与辅助受体与辅助受体CD4CD4结合结合,

16、 , 对对CD4+T 细胞细胞的识别起限制作用的识别起限制作用 HLA-HLA-类抗原类抗原第三节第三节 MHCMHC分子和抗原肽的相互作分子和抗原肽的相互作用用一、抗原肽和一、抗原肽和HLAHLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 与与HLAHLA分子抗原结合槽结合的抗原肽分子抗原结合槽结合的抗原肽都带有两个或两个以上与都带有两个或两个以上与MHCMHC分子凹槽相分子凹槽相结合的特定部位，称结合的特定部位，称锚定位锚定位。该位置的氨。该位置的氨基酸残基称为基酸残基称为锚定残基锚定残基 (anchor residue)。 p锚定位：锚定位：抗原肽上与抗原肽上与MHCMHC分子抗原结合

17、槽结合的特分子抗原结合槽结合的特定部位。定部位。p锚定残基：锚定残基：抗原肽上与抗原肽上与MHCMHC分子抗原结合槽结合的分子抗原结合槽结合的氨基酸残基。氨基酸残基。二、抗原肽和二、抗原肽和MHCMHC分子相互分子相互作用的特点作用的特点1 1、MHCMHC分子与抗原肽结合具有一定的分子与抗原肽结合具有一定的专一性专一性p不同不同HLAHLA分子与分子与不同不同抗原肽结合抗原肽结合p不同不同MHCMHC等位基因等位基因产物可能提呈同产物可能提呈同一抗原分子的一抗原分子的不同表位不同表位，造成不同，造成不同个体对同一抗原的免疫应答的强度个体对同一抗原的免疫应答的强度不同不同2 2、MHCMHC分

18、子与抗原肽结合的包容性分子与抗原肽结合的包容性：pHLAHLA分子与抗原肽的结合并非严分子与抗原肽的结合并非严格的一对一关系，格的一对一关系，MHCMHC分子只对分子只对锚锚定残基定残基有选择，有选择，一种一种HLAHLA分子可结分子可结合带有特定共同基序的合带有特定共同基序的一群一群肽段肽段pMHCMHC分子对分子对锚定残基锚定残基的选择只是的选择只是“大致的选择大致的选择”（即锚定残基可以是数种氨基酸）p不同不同MHCMHC分子分子也可以拥有也可以拥有相同相同的的共用共用基序基序，结合，结合相同相同的抗原肽的抗原肽p例如，在例如，在HLAHLA类分子中至少已类分子中至少已经确认了经确认了A

19、2A2、A3A3、B4B4、B44B44四个家四个家族，这些家族中的成员可识别拥有族，这些家族中的成员可识别拥有相同或相似锚定残基的抗原肽。这相同或相似锚定残基的抗原肽。这意味着，意味着，能够被某一能够被某一HLAHLA分子识别分子识别和提呈的抗原肽，也可被该家族其和提呈的抗原肽，也可被该家族其他分子所提呈他分子所提呈（1 1）MHCMHC类分子类分子提呈提呈外外源性抗原肽给源性抗原肽给CD4+ThCD4+Th；（2 2）MHCMHC类分子类分子提呈提呈内内源性抗原肽给源性抗原肽给CD8+CTLCD8+CTL；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR免疫三分子复合体免疫三分子复

20、合体启动特启动特异性免疫应答。异性免疫应答。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答MHC类分子提呈内源性抗原肽给CD8+CTLMHC类分子提呈外源性抗原肽给类分子提呈外源性抗原肽给CD4+Th T T细胞只能识别细胞只能识别自身自身MHCMHC分子递呈的抗原肽分子递呈的抗原肽而不而不能识别能识别非己非己MHCMHC所结合的相同抗原肽所结合的相同抗原肽, ,这种细胞间相这种细胞间相互作用的限制称互作用的限制称 M M 与与ThTh，TcTc与靶细胞间的相互作用受与靶细胞间的相互作用受MHCMHC限制性。限制性。2 2、约束免疫细胞间的相互作用、约束免疫细胞间的相互作用M

21、HCMHC限制性：限制性：3.3.介导介导T T细胞在胸腺中的分化、成熟；细胞在胸腺中的分化、成熟；HLAHLA参与了参与了T T细胞在胸腺中的阴性、阳性选择过程。细胞在胸腺中的阴性、阳性选择过程。4.4.疾病易感性个体差异的主要决定者；疾病易感性个体差异的主要决定者；不同不同MHCMHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对疾病的易感性不同。造成不同个体对疾病的易感性不同。5.5.参与移植排斥反应参与移植排斥反应异体移植排斥反应的主要原因是存在异体移植排斥反应的主要原因是存在HLA-/HLA-/类抗原的差异性类抗原的

22、差异性6.6.参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。 MHC MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。1.1.经典经典基因基因补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。性疾病的发生。2.2.非经典非经典I I类基因类基因调控调控NK细胞活性。细胞活性。3.3.炎症相关基因炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。作用。二、二、 作为调节分子，参与固有免疫应答作为调节分子，参与固

23、有免疫应答HLAHLA与器官移植与器官移植组织相容性试验对供、受者组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植成进行鉴定。移植成败的关键是供受者之间的败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符型别是否相符 。供受体间供受体间HLAHLA匹配程度越高，器官移植的成活匹配程度越高，器官移植的成活率越高。率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同卵双生 同胞兄弟姐妹同胞兄弟姐妹 近亲近亲 远亲远亲 无亲缘者无亲缘者。 1. HLA1. HLA类分子的异常表达：类分子的异常表达：所有有核细胞表面表所有有核细胞表面表达达HLA HLA 类分子类分子, , 但恶变细胞但恶变细胞类分子的表达往往类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8CD8CTL, CTL, 造成肿瘤逃脱免疫监视。造成肿瘤逃脱免疫监视。 2. HLA 2. HLA 类分子的异常表达：类分子的异常表达：某些自身免疫病中，某些自身免疫病中，原先不表达原先不表达HLA HLA 类分子的上皮细胞，可被诱导表类分子的上皮细胞，可被诱导表达达类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛细细胞、乳糜泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的胃壁细胞、乳糜泻中的肠道