儿童急性白血病的精准化诊治-中华医学会

1、中华2018医学科技奖形式审查结果公布年份推荐奖种医学科学技术奖项目名称儿里急性白血病的精准化诊治推荐单位推存单位：武汉医学会 推存意见：急性白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其治疗疗程长，花费大，给国家社会带 来沉重负担。20 多年来， 金润铭教授领导的项目组在儿童白血病领域进行了深入研 究， 获得一系列原创性成果，使儿童白血病诊治更加精准化。近年来，该成果应用 于全国 20 余家三甲医院，显著提高了儿童白血病临床诊疗水平。该项目科学性强、 临床意义重大，其成果整体达到国际先进水平。急性白血病是儿童恶性肿瘤中最常 见的一种，严重威胁小儿生命和健康。随着免疫学、分子遗传学的进展，儿里白血 病的治愈

2、率不断提高，但仍有20%左右的患儿出现复发或耐药，最终导致治疗失败，因此儿童急性白血病的精准个体化诊治是医务者努力的方向。华中科技大学附属协 和医院儿科血液病房自1998 年开展儿童白血病诊治以来，我们大数据检测并总结了中国急性白血病患儿免疫表型及分子遗传学特点；发掘了新的白血病预后不良基因； 建立了微小残留病（MRD、化疗药物浓度及基因组学的检测技术以评估预后并指导 治疗；联合免疫治疗并探索中成药在儿童急性白血病治疗中的潜力，不断完善了 MICM诊断及分层个体化治疗，优化了化疗方案，改善了白血病患儿的预后。 我单位认真审阅了该项目材料，确认材料真实有效，冋意推荐。项目简介急性白血病是儿童恶性

3、肿瘤中最常见的一种，严重威胁小儿生命和健康。随着免疫 学、分子遗传学的进展，儿童白血病的治愈率不断提高，但仍有20%左右的患儿出现复发或耐药，最终导致治疗失败，因此儿童急性白血病的精准个体化诊治是医务者 努力的方向。华中科技大学附属协和医院儿科血液病房自1998 年开展儿童白血病诊治以来，大数据检测并总结了中国急性白血病患儿免疫表型及分子遗传学特点；发 掘了新的白血病预后不良基因；建立了微小残留病（MRD、化疗药物浓度及基因组学的检测技术以评估预后并指导治疗；探索免疫治疗、中成药在儿童急性白血病联 合治疗中的潜力；不断完善了MICM 诊断及分层个体化治疗，优化了化疗方案，改善了白血病患儿的预后

4、。1.优化儿童急性白血病规范化诊疗方案：儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的化疗方案从 XH-99、 CCLG-2008 到目前的 CCCG-2015 急性髓系白血病 （AML） 的化疗方案 从 XH-99、协和 2007 到目前的 CCCG-2015 诊治过程中我们严格按照方案执行，方 案结束后作统计分析以指导新方案的修订。近年来我们的儿童白血病治愈率明显提高，ALL 患儿的 5 年无病生存率为 87.7%, AML 患儿的五年无病生存率为50%左右。2.发掘了急性白血病预后不良因素：分析总结了儿童急性白血病免疫学、分子遗传 学特点及其与临床预后的关系，对于预后评估有一定指导意义；发现与急性白

5、血病预后不佳相关的基因如EVI1、RIZ1 和 Ik6，可作为微小残留病的监测指标。其中，我们通过检测 ALL 患儿骨髓标本中 Ik6 的表达发现，Ik6 是儿童 ALL 预后不佳的独立 因素，与耐药及复发密切相关。进一步体内外实验表明，Ik6 可通过激活 Akt/Foxo1信号通路抑制白血病细胞的凋亡；体外沉默Ik6 表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，促进凋亡并增加化疗敏感性，Ik6 是难治复发 ALL 治疗的潜在靶点。3.建立了微小残留病、化疗药物基因组学的检测技术：通过对上千例患儿骨髓标本的检测，我们利用流式细胞术、RT-PCR 等方法建立了微小残留病监测系统，并据此调整危险度及治疗。冋时，我

6、们还开展了化疗药物MTX 浓度及 MTX 和 6-MP 基因多态性检测，据此按照病人个体化特点调整药物剂量，使药效最佳的同时尽量避免严重副反应的发生。4.联合免疫、中成药的综合治疗：对部分化疗后MRD 仍为阳性的急性白血病患儿，我们采用 DC-CIK 细胞免疫治疗，发现该治疗对儿童急性白血病微小残留病有明显的清除优势。此外，我们发现中成药槐耳在体外可抑制Akt/Foxo1 信号通路促进白血病细胞的凋亡，故此推测其在儿童白血病的联合治疗中具有一定价值。以上成果不仅在理论上有一定突破，而且形成了一套规范有效的儿童急性白血病临 床诊治方案，经多家医院推广应用，效果良好。知识产权证明目录序号类别国别授

7、权号授权 时间知识产权具体名称发明人无代表性论文目录序号论文名称刊名年，卷（期）及页码影响 因子通讯作 者（含共 同）SCI他引 次数他引 总次 数通讯作者 单位是否 含国外单位1A correlati onstudyof immun ophe no typic,cytoge netic, and cli ni calfeatures of 180 AMLpatients in Chi na.CytometryB ClinCytom.2008;74(1):25-9.2.4740黄士昂2323否2Outcome of childhoodacute lymphoblasticleukemia: a

8、 report of 121patie nts treated at Wuhan Union Hospital of China.Chi n Med J(En gl).2008;121(5):469-721.0640金润铭55否3Comprehe nsive flowcytometry phe no type inacute leukemia at diag nosis and at relapse.APMIS.2010;118(5):353-9.1.7950黄士昂，李欣88否4Releva nee ofAPMIS2011;11.79李欣99否immuno phe no typesto pro

9、g no Sticsubgroups of age,WBC, platelet count,and cytoge netics in denovo acute myeloidleukemia.19(1):76-84.505Expressi on of histone H2AX phosphorylation and its pote ntial tomodulate adriamyci nresista nee in K562/A02cell line.J HuazhongUn iv SciTech no logMed Sci2011;31(2) :154-8.0.9640金润铭44否6Exp

10、ressi on of Ikarosisoform 6 in chin esechildre n with ?acutelympho- blastic ?leukemia. J PediatrHematol On colJ PediatrHematolOn col.2011 ;33(6):42932.1.076金润铭55否7A report abouttreatme nt refusal andaba ndonment inchildren with acutelymphoblastic leukemiain China, 1997-2007.Leuk Res2011;35(12):1628-

11、31.2.5010王艳荣1919否8T-Bet Mediated Anti-NeoplasticEffects ofDen dritic Cell-Cytoki neIn duced Killer Cells invitro. Iran J PediatrIran JPediatr2012;22(1):43-51.0.7070姜毅66否9A comprehe nsivecytoge neticLeuk Res2012;36(6):72.5010李欣55否classificati on of1466 Chi nese patie ntswith de novo acutelymphoblasti

12、c leukemia20-6.10Retrospective analysis of 119 cases ofpediatric acutepromyelocytic leukemia:Comparisons of fourtreatme nt regimesExp TherMed2012;4(1):93-98.1.26100金润铭，徐令00否11Comprehe nsiveprofile of cytoge netics in2308 Chi nese childre nand adultswith de novo acutemyeloid leukemiaBloodCells,Molecu

13、les, andDiseases2012;49(2) :107-13.1.88200李欣，黄士昂44否12Causes for refusal or abandonment duringtreatment of pediatricacute promyelocyticleukemiaLeuk Res2012 ;36(9):e193-42.501金润铭77否13An alysis of hematogonesin bone marrow fromacute myeloid leukaemiacases posttherapy.Eur J ClinIn vest2013;43(11):1140-6

14、2.7140张敏33否14Ik6 expressi onprovides a newstrategy for thetherapy of acutelymphoblasticleukemia.On col Rep2014 ;31(3):1373-92.6620金润铭33否15Effects of den driticJ HuazhongUn iv Sci2015;35(5):60.9640周东风22否cell-activated and cytokin e-i nduced killer celltherapy on 22 childrenwithacute myeloidleukemia a

15、fterchemotherapy.Tech no logMed Sci89-93.16A Pediatric AcutePromyelocyticLeukemia With aRare Karyotype ofider(17)(q10)t(15;17) and FavorableOutcome: A CaseReport.Medici ne(Baltimore).2015;94(41):e1778.1.804郑金娥00否17Huang Qi HuaiGranu les In duceApoptosis in ? Acute ?LymphoblasticLeukemia ? Cellsthrou

16、gh theAkt/FoxO1 PathwayCellPhysiolBiochem2016;38(5) :1803-145.1040周芬，金润铭11否18Ikaros 6 protects acutelymphoblastic leukemiacells aga inst daunorubici n- in ducedapoptosis by activat ingthe Akt-FoxO1 pathwayJ LeukocBiol2016 Oct5.pii: jlb.2A0116-040RR.4.0180周芬00否19Therapeutic effectiveness of the ALL-X

17、H-99protocol for childhoodacute lymphoblasticleukemiaZhongguoDang Dai ErKe Za Zhi.2008;10(1):1-4.0金润铭00否20急性淋巴细胞白血病中华儿科杂2005;40金润铭00否患儿亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与氨甲蝶呤毒副反应的研究志(43):302-303主要完成人和主要完成单位情况1.姓名金润铭排名1职称主任医师，教授行政职务：主任工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要负责课题设计及指导2.姓名周分排名2职称副教授，副主任医师行政职务：无工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和

18、医院对本项目的贡献：主要参与临床方案的优化、预后基因筛查特别是Ik6 的临床检测及基础研究、槐耳中成药在白血病中的作用3.姓名吴小艳排名3职称主任医师，副教授行政职务：副主任工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要参与临床方案的优化及药物副反应监测4.姓名郑金娥排名4主要完职称副教授，副主任医师成人情行政职务：无况工作单位：华中科技大冋济医学院附属协和医院对本项目的贡献：参与免疫分型及分子遗传学检测和分析5.姓名韩娟排名5职称讲师，主治医师行政职务：无工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要参与 Ik6 基因及槐耳在儿童急性白血病中的作用及机制研究。6.姓名余慧排名6职称讲师，主治医师行政职务：无工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要参与临床方案的优化、药物基因组学的研究。7.姓名邱奕宁排名7职称讲师，主治医师行政职务：无工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院对本项目的贝献：参与临床资料的搜集、分析及方案优化8.姓名郝琎琎排名8职称：讲师，主治医师 行政职务：无 工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院 对本项目的贝献：参与临床药物基因多态性的分析9.姓名：肖燕排名：9职称：主任医师，副教授 行政职务：无工作单位：华中科技大学冋济医学院附属协和医院 对