转移性肾细胞癌靶向治疗选择

1、研究背景 ：肾癌概况肾癌占所有肿瘤发病的 2%3%, 占癌症死亡的2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见；约40%60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；转移性肾癌术后仍出现远处转移20%30%20%40%就诊时已出现不同程度的扩散或转移患者 (%)4.Kunkle DA, et al. Current Urology Reports 2007; 8:19-30.5.Angela Graves,et al. ImmunoTargets and Therapy 2013:2 7390肾癌转移的发生率概况转移性肾细胞癌患者的5年生存率显著降

2、低55年生存率（%）转移性肾癌的治疗方案l 肾细胞肿瘤l 后肾肿瘤l 肾母细胞瘤l 间叶性肿瘤l 混合性间叶和上皮肿瘤l 神经内分泌肿瘤l 淋巴造血系统肿瘤 l 生殖细胞肿瘤l 转移性肿瘤 转移性肾癌对传统化疗并不敏感 免疫治疗对RCC疗效一般 靶向药物治疗是国际新标准6.Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:40817 晚期肾癌的传统治疗 晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 - 化、放疗:高度抗拒 - IFN: ORR:8%10% OS:8.513mon - IL-2(高剂量): - ORR:15%20% OS:16.3 mon 治疗相关死亡率:4% IL-2是既往

3、唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。 免疫治疗失败后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存12 mon 如何改善转移性肾细胞癌的疗效？ 肾透明细胞癌明确的分子发病机制： - VHL基因失活 - 多种生长因子高表达: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。 多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的 进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26新突破-

4、分子靶向药物RCC靶向治疗药物近10余年发展迅速FDA已批准7种靶向药物用于晚期RCC治疗的药物198219821992199220062006200720072009200920122012IL-2与INF-研究报告细胞因子活性高剂量IL-2获批索拉非尼与舒尼替尼获批INF-替西罗莫司获批依维莫司获批第二代VEGFR抑制剂阿昔替尼获批10. T Janowitz-Semin oncol-2013有望于2015年在中国上市8中位中位 PFS (月月)细胞因子时代15靶向药物时代15511（月）（月）35（月）（月）靶向药物治疗mRCC改善了PFS024681012PFS = 无病生存期；mRC

5、C = 转移性肾细胞癌1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:1253491926（月）（月）13（月）（月）靶向药物治疗mRCC改善了OS051015202530靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25中位中位

6、OS (月月)OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:1253410靶向药物治疗mRCC提高了 ORR1147%213%010203040506070809010

7、0靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15ORR (%)*ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解* ORR = PR + CR1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;

8、356:1253411NCCN肾癌临床实践指南推荐复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用晚期肾癌一线治疗现状靶向药物nRR(%)PFS(m)OS(m)Sunitinib vs IFN1175047 vs 12 P0.00111 vs 5P0.00126.4 vs 21.8P=0.051Bevacizumab + IFN vs IFN12,1364931 vs 13P=0.000110.2 vs 5.4P0.000123.3 vs 21.3P=0.1291Bevacizumab + IFN vs IFN14,15732

9、26 vs 13P0.00018.5 vs 5.2P0.000118.3 vs 17.4P=0.069*Pazopanib vs placebo16,1743530 vs 3P0.00111.1 vs 2.8P0.000122.9 vs 20.5P=0.224Sorafenib vs IFN181895.2 vs 8.7NR5.7 vs 5.6P=0.50NRPoor-Risk PatientsTemsirolimus vs IFN194168.6 vs 4.8NS5.5 vs 3.1P0.00110.9 vs 7.3P=0.00811.Motzer RJ et al.J Clin Oncol

10、. 2009;27:3584-3590.12.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150. 14.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.16.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 17.Stemberg C et al. Eur J Cance

11、r.2013;49(6):1287-96.18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281. 靶向治疗时代：索坦索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效 VEGF PDGF血管通透性细胞生存、

12、增殖和迁移血管形成和成熟 VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管内皮细胞周细胞 / 成纤维细胞 / 血管平滑肌索坦VHL 蛋白质功能丧失Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子；RCC = 肾细胞癌索坦双重抑制作用14如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案 肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶

13、肾细胞癌脑转移灶50%-60%的晚期肾细胞癌患者存在肺转移肺是肾细胞癌最常见的转移部位，发生于50%-60%的晚期肾细胞癌患者21发病率治疗手段孤立性肺转移首选手术治疗，然后再进行以内科为主的综合治疗21，包括靶向治疗肾细胞癌肺转移21.郭军等.临床肿瘤学杂志.2008;13(8):748-751索坦具有独特的作用靶点PDGFR-索坦作用机制优势22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791

14、-1801.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-PDGFR-KITFLT3CSF-IRRETRAF索坦22索拉非尼23PDGFR-在所有恶性肿瘤肺转移灶中均有表达，阳性表达率高达77%25索坦作用机制优势25. Muehling BM, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Feb;10(2):228-31.阳性表达率为77%患者比例如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案 肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶 肾细胞癌脑转移灶骨转移是晚期肾细胞癌患者的重要疾病负担70%的RCC骨转移患者发生骨骼事件27,28：病理性骨折骨科手

15、术放疗骨髓压迫高钙血症约三分之一的转移性肾细胞患者发生骨转移27发病率高破坏力强肾细胞癌骨转移27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol. 2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S.索坦的作用靶点CSF-1R和PDGFR-与骨代谢/骨肿瘤密切相关索坦作用机制优势22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Inves

16、t New Drugs 2012; 30:1791-1801.研究显示，PDGFR-参与骨巨细胞瘤的发生29，CSF-1R可促进破骨细胞成熟与分化3029. Sulzbacher I, et al. Pathology. 2009;41(7):630-633 .30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-PDGFR-KITFLT3CSF-IRRETRAF索坦22索拉非尼23相比索拉非尼，索坦治疗可延缓肾细胞癌骨转移灶的发生和进展索坦疗效优势32. Zonierek

17、J. Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(3):371-8. 在已有骨转移的肾细胞癌患者中，索坦较索拉非尼延长至进展时间32P* = 0.057相较索拉非尼，索坦延长至出现新发骨转移灶的时间32,P* = 0.047*P 0.05表示有统计学意义如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案 肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶 肾细胞癌脑转移灶约15%的晚期肾细胞癌发生脑转移34.Vickers MM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2013;11:311-31535.Cochran DC, et al.J Neurosurg. 2012;1

18、16(5):978-83肾细胞癌脑转移靶向治疗药物可显著改善肾细胞癌脑转移患者的总生存35约15%的晚期肾细胞患者发生脑转移34索坦能够透过血脑屏障索坦治疗优势动物实验结果36：索坦给药24小时后36.Patyna S,et al. Eur J Cancer. 2006;4:21.脑脊液中的药物浓度接近血浆浓度索坦血脑屏障透过率显著大于其他TKI药物37索坦治疗优势37. Hu S,et al. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6062-9. 总结l肿瘤转移灶是晚期肾细胞癌患者的重要疾病肿瘤转移灶是晚期肾细胞癌患者的重要疾病负担负担l索坦索坦具有独有的靶点

19、具有独有的靶点VEGFR-1VEGFR-1、PDGFR-PDGFR-、CSF-1RCSF-1R，在治疗肾细胞癌的转移灶方面更具，在治疗肾细胞癌的转移灶方面更具优势优势l动物实验和临床报告均证实索坦动物实验和临床报告均证实索坦治疗肾细治疗肾细胞癌转移灶疗效确切，安全性可靠胞癌转移灶疗效确切，安全性可靠药品信息药品信息: 通用名: 苹果酸舒尼替尼胶囊。 商品名: 索坦/SUTENT 剂型：本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。包装规格：(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg活性成分:本品主要成份及其化学名称为:(Z)-N-2-(二乙胺基)乙基-5-(

20、5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。适应症适应症:1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）；2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）；3) 不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。用法用量用法用量: 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。与食物同服或不同服均可。剂量调整：根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量（详见说明书）。禁忌证禁忌证:对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。警告警告: 肝毒性:在临床研究和上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应，肝毒性可能是重度的，有报告致死病例。孕妇由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出，对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性