上皮间质转化的信号转导调控及药物开发

1、上皮间质转化的信号转导调控及药物开发徐思云,李 静,耿美玉(中国海洋大学医药学院,山东青岛 266003收稿日期:2008-04-11,修回日期:2008-05-28基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划资助项目(No2007AA09Z405作者简介:徐思云(1982-,女,硕士生,研究方向:分子药理学、肿瘤学;耿美玉(1963-,女,教授,博士生导师,通讯作者,Te:l 0532 *,Fax :0532 *,E m ai:l geng m y m ai.l ouc .edu .cn中国图书分类号:R 05;R 329 2;R 329 25;R 73 37文献标识码:A 文章编号:100

2、1-1978(200809-1131-04摘要:上皮间质转化(epitheli a l m esenchy m a l transition ,E M T 是胚胎形成过程中的关键步骤,研究表明其在原发性肿瘤转移过程中同样发挥了重要作用。参与E M T 的信号通路包括W nt/ caten i n 、N otch 、H edg ehog 、TGF 和生长因子受体等,针对相应信号通路的药物成为有效的恶性肿瘤治疗手段。关键词:上皮细胞;间充质细胞;上皮间质转化;信号转导;肿瘤转移上皮间质转化(epitheli a l m esenchy m a l trans ition ,E M T 是指上皮细胞

3、在形态学上发生间充质细胞表型的转变,并获得转移能力的过程,在胚胎发育早期较为多见。近年来的研究表明,E M T 的异常与肿瘤的发生发展有着密切的联系。在E M T 过程中起关键作用的基因通常在原发性肿瘤的侵袭前端表达,是原发性肿瘤穿越基底膜进入临近宿主组织的必要条件。发生E M T 的上皮细胞经历了短暂的结构改变,同时细胞表型发生改变,其中E 钙粘素的缺失是E M T 的典型特征。E 钙粘素是维持上皮表型的重要分子,E 钙粘素丢失的细胞粘附能力减弱,侵袭性增加,且E 钙粘素的表达水平通常与肿瘤的分期呈负相关。大量的研究结果显示,众多的细胞内信号转导途径参与了E M T 过程。本文主要综述了参与

4、E M T 过程的典型信号通路及与之相关的药物开发13。1 W n t / caten i n 信号通路W nt / caten i n 信号通路不仅在胚胎发育中发挥了一定的作用,而且与许多人类肿瘤的发生发展也有密切联系。例如在乳腺癌、大肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤中均发现W nt 的过量表达。当W nt 与其受体卷曲蛋白(frizzled ,F rz结合后,F rz 作用于胞质内的蓬乱蛋白(D isheve lled ,D sh 或D v l,该蛋白能够抑制G S K 3 的活性,阻断 caten i n 的降解途径,使 ca ten i n 在细胞质中蓄积,并进入细胞核,与T 细胞因子(

5、T ce ll facto r/l ympho i d enhancer factor ,TCF /LEF 相互作用,激活下游靶基因(如c myc ,cyc li n D 1,W ISP 等的转录。其中c myc 能够诱导哺乳动物上皮细胞形态变化,增强细胞的非锚定生长能力;而W ISP 与结肠癌的发生具有一定的联系。因此,这些基因的活化能够促进E M T 的发生,启动肿瘤生长和转移程序。另有研究表明,G SK 3 的活性受到抑制时,其对转录因子Sna il 的磷酸化作用减弱,导致Sna il 的降解途径被阻断,在细胞核内的蓄积增加。Snail 是E M T 过程中的重要转录因子,属于锌指结构转

6、录因子Sna il 家族的一员,又被称为Sna il 1,最初被发现于黑腹果蝇中。Sna il 除促进胚胎发育过程中原肠胚和中胚层的形成外,还具有其它广泛的生物学功能,如调节细胞分化、运动和凋亡等。Sna il 与辅抑制子蛋白m S i n3A 、组蛋白去乙酰化酶HDAC 形成复合体后,进而与E 钙粘素的E box 结合,导致E 钙粘素启动子组蛋白H3/H 4乙酰化水平降低和组蛋白H3甲基化水平的升高,使染色体形成紧密构象,从而下调E 钙粘素的表达,并破坏细胞膜上的E 钙粘素/ caten i n 复合物。这将大大增加胞质内 catenin 的表达水平,进而增强TCF /LEF 的转录,导致E

7、MT 的发生和肿瘤转移4,5。研究显示,W nt 与其它信号通路相互整合,促进E M T 的发生发展过程。RTK /R as/MA PK 通路中的M A PK 和P I3K /ILK /PKB 通路中的PK B ,均具有抑制G S K 3 活性的功能,因此这两条通路能够与W nt/ catenin 信号通路共同作用于GSK 3 ,上调Snail 的水平,进而降低E 钙粘素的表达,促进E M T 的发生和肿瘤转移58。W nt 信号还能够激活W nt Ca 2+、W nt J NK 等非正规通路及其他通路,其中W nt /Ca 2+信号通路通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF AT 发挥作用

8、;W nt/J NK 信号通路通过D s h 激活J NK,并迁移入核,调节转录因子c jun 、ATF2、E l k1、DPC4、P 53等的活性而起作用。这些非正规通路的活化,在E M T 和肿瘤侵袭转移过程中起了重要作用610。2 N otch 信号通路N otch 最初是在果蝇神经系统发育的研究中发现的,近年来的研究表明,N o tch 信号通路在肿瘤发生发展中同样发挥了重要的作用。N o tch 信号通路主要由N otch 、N o tch 配体和CSL (一类DNA 结合蛋白等组成。N otch 配体Jagged1活化后,与相邻细胞的N otch 结合,N o tch 被蛋白酶体切

9、割,释放出具有核定位信号的胞质区I CN (i ntracell ular do m a i n of N otch,I CN 进入细胞核与CLS 结合,调控基因表达。人类许多肿瘤(如宫颈癌、头颈肿瘤、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌、黑色素瘤等均发现N otch l 受体的异常表达。研究结果显示在大多数肿瘤细胞中,N o tch 具有促癌作用。最近1131 中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulleti n 2008Sep ;24(9:11314的研究表明,单独的N otch通路不足以作为有效的癌基因,因此,N otch信号通路必须同其它致癌通路协同作用才能导致细胞

10、转化,诱导E M T过程。例如对RTK R as通路、TGF 通路和N o tch通路的研究表明,R as和TG F 通路中的R S m ad能够活化N otch配体,进而释放出ICN,与CL S结合后,诱导Snail或转录因子H eyl1与E 钙粘素的E box结合,降低E 钙粘素的表达,启动E M T程序1,1113。3 H edgehog信号通路H edgehog通路不仅在胚胎正常发育中起重要作用,而且该通路的异常还可引发肿瘤。H edgehog通路中某一部分发生突变,可能引起致命的后果或发生癌变。H edgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白,其在动物发育中起重要作用。脊椎动物有3

11、种hedgehog基因,分别为D esert hedgehog(D hh,Indian hedgehog(Ihh,Sonic hedge hog(S Hh。H edgehog信号向胞内的传递是由跨膜蛋白Pa tched(P tc和S m oothened(S m o介导的。其中P tc能够结合H edgehog。在无H edgehog时,P tc抑制Smo。H edgehog信号通路的转录因子在哺乳动物中为G l,i脊椎动物存在3种G li转录因子(G li1、G li2、G li3,他们的结构与功能有所不同,这3种G li蛋白均含有高度保守的DNA 结合区,后者构成锌指结构域。在没有H ed

12、gehog信号时,G li 被水解为75ku的片段,进入细胞核,抑制H edg ehog信号相应基因。当H edgehog与P tc结合时,G li的降解被抑制,从复合体中释放出来,全长的G li进入细胞核中,启动相关基因表达14。H edgehog与RTK、W n t/ cateni n信号整合后,G li1过度表达,进而促进Sna il的表达上调,使上皮组织向间质转化,促进E M T的发生,导致肿瘤细胞侵袭性和转移性增高。另外,G li1还能够通过上调RTK的方式诱导自分泌生长因子,自分泌因子包括TGF 、EG F、FGF s和IGF1/2等诸多成员,它们在E MT中发挥了相当重要的作用,

13、能够有效地抑制凋亡和促进侵袭。研究表明,H edgehog通路的高度活化与前列腺癌细胞株的转移有关15。4 TGF 信号通路TGF 不仅能够调控胚胎发育过程中的E M T,而且可以诱导肿瘤发展中E M T的发生。TGF 具有调控上皮细胞的可塑性的功能,并作用于锌指结构转录因子Snail、S l ug、SIP1,这些转录因子均在E M T过程中发挥了重要作用16。Sna il已在前文做以介绍,不再赘述。Slug又被称为Sna il2。小鼠的Snail和Sl ug在N 端和C 端有很高的同源性,而在中间的P S富集区存在较为明显的差异。S l ug能够与E 钙粘素启动子区E box结合,下调E 钙

14、粘素的表达,促进EMT的发生17,18。S IP1/ZEB2属于 EF 1家族成员,该家族成员具有一个同源结构域,位于该结构域两端的N 端和C 端的锌指族高度保守,这两个锌指族能够各自与基因启动子区的CACCT(G序列结合,而E 钙粘素和多种连接相关蛋白的基因启动子中含有该序列,因此,SIP对这些蛋白具有重要的调控作用。除抑制E 钙粘素外,SIP1还能够调节紧密连接、桥粒和缝隙连接中关键蛋白的编码基因,例如影响PK P2、 ca ten i n、p120ctn等的表达。研究表明,SIP1在一些乳腺癌细胞株和胃肠肿瘤细胞中表达。除作用于SIP1,引起紧密连接的改变外,TG F 受体还可通过其它途

15、径改变紧密连接结构。TGF R I位于极性上皮细胞的紧密连接处,与紧密连接蛋白occlud i n和极性蛋白Pa r6相互作用。当TGF 通路活化后, TGF R II募集至紧密连接处,不仅磷酸化TGF R I,而且磷酸化Par6,进而导致小GT Pase、Rho A的降解和紧密连接结构的破坏。研究显示,在E M T过程中,这些连接结构发生变化,因此,TG F 能够使细胞处于去分化状态,加速EMT进程19,20。研究显示,在E M T过程中,TGF 与自分泌因子的联系同样十分密切。TGF 上调PDG F的受体和配体,导致P I3K 的磷酸化和Src/STAT3通路的活化,从而引发E M T过程

16、。目前已经在斑马鱼中发现了S TAT3的活化、Sna il、E 钙粘素的抑制之间的关系。另有研究表明,锌的转运体L IV 1 受雌激素调节的跨膜蛋白LZT超家族的一员,是STAT3的靶基因。在斑马鱼原肠胚形成时期,L I V 1是Sna il的核定位,E 钙粘素的下调和E M T所必需的。在许多类型的肿瘤中, L I V 1的表达都有所增强21。5 生长因子相关信号通路研究表明,生长因子及其受体具有促进EMT和肿瘤转移的作用。其中,EGF R和IGF 1R信号通路是目前该领域的研究热点。表皮生长因子受体(epiderma l grow t h factor re cepto r,EGFR是一种

17、广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白,研究表明,EGFR基因拷贝数增加或者过度表达,均能促进正常细胞的转化和恶性肿瘤的转移。EGFR的活化能够激活下游的R as/R af/ERK、P I3K/PDK1/PKB、Src/ S TAT3等多条信号通路,上调Sna il的水平,促进E M T和肿瘤转移过程。IGF 1R是一种在人类上皮肿瘤中广泛表达的受体酪氨酸激酶。该受体被胰岛素样生长因子I G F 和IGF !激活,受体自身磷酸化,并激活下游的信号通路,包括IRS 1/PI 3K/AKT/mTOR和G rb2/Sos/R as/MA PK信号通路。IGF 1R的活化可导致肿瘤细胞凋亡减少,并

18、上调Snail 的表达,致使肿瘤细胞发生E M T,促进肿瘤细胞的转移过程2226。6 基于EMT相关信号通路的抗肿瘤药物开发由于E MT在良性肿瘤恶性转化过程中发挥了关键作用,因此针对该过程所涉及信号分子的抑制剂,有望成为有效的恶性肿瘤治疗手段。对于W nt/ cati nin信号通路来说,W nt的特异性抗体及抑制剂可干扰T CF/ cati n i n复合物的形成,也许能够成为治疗特定恶性肿瘤的靶向药物。D i h l m ann等的实验证实阿司匹林及吲哚美辛均可通过干扰 catenin/TCF复合物的功能而发挥抑瘤作用。R i ce等的研究提示应用舒林酸(su li n dac代谢物处

19、理结肠癌细胞株, caten i n可呈剂量依赖性减少。Boon等的实验表明体内外实验中Su li ndac均可抑制肿瘤细胞 caten i n到细胞核的转位以及 cateni n/TCF的活性,从而抑制E M T和肿瘤转移。因此进一步探究W nt/ cati n i n信号通路各组分的相互作用机制,开发该通路的有效拮抗剂,将对抗肿瘤药物的发展产生巨大的推动作用27。1132中国药理学通报 Chi nese Phar m acological Bulletin 2008Sep;24(9大量研究结果显示,许多肿瘤与N o tch l受体表达异常有关,以N otch l为靶点的肿瘤基因治疗及新药开

20、发将为肿瘤治疗的研究开辟新的领域。目前阻断N o tch信号通路策略分为两类:选择性和非选择性。选择性抑制N otch受体的方法包括应用反义RNA、RNA干扰和单克隆抗体,在体外及动物实验中均被证实有抑瘤的作用,针对不同类型N otch的小分子抑制物也颇具吸引力。非选择性抑制剂包括N otch1配体封闭剂、活化N otch l必需的水解酶的抑制剂等。选择性和非选择性抑制治疗策略各有其优点:前者特异性强,毒性小,不易产生耐药。后者亦有其优势,因肿瘤细胞常表达1种以上N o tch受体,某些情况下非选择性抑制N otch表达的抑制剂,可能更具临床实用价值。如 分泌酶抑制剂L 685458和M K

21、0752,能够阻断 分泌酶对N o tch的切割,从而抑制N o tch的胞内段进入细胞核,使信号无法继续传递。目前N o tch配体抑制剂已用于皮肤癌治疗的研究13。就H edghog而言,研究表明S m o的活性增强能够导致H edghog通路非正常活化。一种植物源性的H edghog通路阻滞剂环杷明(cyclopam ine,能够阻断S m o的活性,从而阻断通路的活化,在细胞实验和动物活体实验中均能抑制髓母细胞瘤的生长,且未观察到对其它细胞和实验动物的不良影响。G li基因被封闭后,肿瘤的生长同样受到明显抑制。K u bo等用免疫组织化学方法测定了52名乳腺癌患者的S H h、P tc

22、1和G li1等成分,结果发现所有肿瘤组织的G li1浓度都较其周围正常组织高。而Cyclopam ine对G li1的表达同样具有抑制作用,并且能够抑制依赖H edghog通路激活的乳腺癌细胞的生长14,2831。生长因子在肿瘤中起着重要的调节作用,作用于生长因子及其受体的药物能够影响E M T过程,从而抑制肿瘤的生长和转移。例如PDGF/PDGFR的抑制剂ST I571和显性负相PDG FR能够诱导人类乳腺癌细胞的凋亡,并降低该肿瘤细胞在裸鼠中的转移能力。作用于TG F 的激酶抑制剂,如SD 093、SD 203,能够抑制多种肿瘤的生长及其在裸鼠中的转移。EGFR酪氨酸激酶的靶向抑制药吉非

23、替尼(gefl ti n i b,lrresa,易瑞沙,ZD1839,通过阻断EGFR的信号转导途径,抑制肿瘤细胞的增殖和生长。另外,EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(C 225,无论单药治疗还是联合用药,都能在EGFR表达阳性的肿瘤细胞中发挥明显的抗癌作用。另有研究显示,IGFR 1的小分子抑制剂NV P A E W541也具有抗肿瘤作用,能够抑制胃肠神经内分泌肿瘤细胞和结肠癌细胞的生长3234。由于E M T过程中各生长因子信号通路相互影响,组成复杂的网络,因此,单纯针对某一信号通路或分子的药物有时无法达到满意的治疗效果。目前致力于恶性肿瘤新的治疗手段的研究表明,联合用药靶向不同的致瘤信号分

24、子,从而降低肿瘤复发的几率,避免高浓度药物细胞毒性对机体的损害。例如最近的研究显示,当EGF R通路活化时,IGF 1R通路处于抑制状态,而当EGF R通路被抑制时, I GF 1R通路活性会代偿性增强,从而弥补因E G F R缺失造成的影响。因此,由于该代偿机制的存在,单纯使用EGF R 抑制剂往往无法达到满意的治疗效果,而EGF R与IGF 1R 通路抑制剂的联合应用疗效明显。由此可见,基于联合治疗目的的药物开发有望成为重要的肿瘤治疗手段。7 展望E M T是受信号通路网络调控的复杂过程。进一步探寻目前所知的众多影响因子的协同作用,并致力于发现新的调节子,不仅有助于更好地理解E M T与肿

25、瘤发展的关系,而且能够为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。参考文献:1 姚 婵,来茂德.上皮间质转化(E M T及其分子机制J.国际遗传学杂志,2006,29(4:290-4.1 Yao C,LaiM D.EMT and i ts m olecu l ar m echan is mJ.In t J G enet,2006,29(4:290-4.2 HuberM A,K rau tN,Beug H.M olecu l ar requ i re m en t f or ep it h elial m esen chy m al trans i ti on duri ng tum or pr

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