第二章 蛋白质的结构生物信息学基础

1、第二章蛋白质的结构生物信息学基础学习蛋白质结构生物信息学的建议上机实习尤其重要!可以方便地使用计算机(班级干部能否请丁小琼老师安排上机实习时间?)要在linux操作系统下运行软件(Docking and MDs)(武汉大学计算中心是否有条件?)单个蛋白质空间结构蛋白质-蛋白质复合物结构蛋白质的动态构象第二章蛋白质的结构生物信息学基础一、蛋白质的初级结构二、蛋白质的二级结构三、蛋白质的三级结构蛋白质的初级结构-氨基酸结构共性碳原子20种氨基酸氨基酸的构象与性质Hydrophobic-aliphatic amino acids 原子标记Hydrophobic-aromatic amino acid

2、sNeutral-polar amino acidsAcidic amino acidsBasic amino acidsConformationallyimportant amino acids构建了80余个突变体,蛋白质残基数太多,不宜做CD,为什么?2. Chargesalt bridge (or 'ion pair')3. Polarity主链、侧链、溶剂分子两两之间形成氢键Ser, Thr, Asn, GlnTyr, Trp,Asp, Glu, Lys, Arg, His4. Hydrophobicity在蛋白质折叠和结构稳定中起重要作用！Gly, Ala, Val,

3、 Leu, ILe, Met, Cys, Pro,Tyr, Trp,Implications of PrimaryStructurePrimary Structure Determines All Higher Levels of StructureHomologyThe Three-dimensional Structure of Proteins is More Highly Conserved than the Primary Structure第二章蛋白质的结构生物信息学基础一、蛋白质的初级结构二、蛋白质的二级结构三、蛋白质的三级结构Types of SecondaryStructur

4、eAlphahelicesBeta sheets TurnOther蛋白质的高级结构结构生物学的意义结构生物学在“后基因组时代”生物学中的地位：在蛋白质一级结构序列信息基本已知后，三维原子结构已成为下一步也是最后一步为全面深入理解生命奥秘所必需的结构信息。因此，结构基因组学应运而生。蛋白结构以及大分子相互作用是揭示生物功能及研究人类疾病分子机理的基本前提。大分子结构也是合理药物设计和蛋白质工程等应用研究的重要基础。第二章蛋白质的结构生物信息学基础一、蛋白质的初级结构二、蛋白质的二级结构三、蛋白质的三级结构蛋白质结构决定功能离子通道的结构选择性过滤离子离子通道是的开/关不同离子通道选择过滤不同的

5、离子离子通道与疾病cardiac arrhythmias (心律失常)Diabetes（糖尿病）hypertension （高血压）angina pectoris（心绞痛）Epilepsy（癫痫）Alzheimers Disease（老年性痴呆）Parkinsons （帕金森氏病）Schizophrenia（精神分裂症）部分与疾病相关的膜通道亚型Nature, 2006；Nature, 2007钾通道时空表达差异与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮多发性硬化症类风湿性关节炎蛋白质结构是动态变化的_人也是机器人！钾通道结构与开放与关闭PNAS, 2006HIV-1与宿主细胞的膜融合非共价相互作用稳定蛋

6、白质的结构氢键的作用疏水作用Potassium channel: mKv1.2 structureScience, 2007蛋白质折叠类型是有限的有限的的结构单元蛋白质结构的测定X射线晶体学(X-ray Crystallography)晶体结构(不含H)核磁共振(NMR)溶液结构(含H)NMR1D 1H spectrum of a small proteinNMRspin coupling: protein 2D 1H spectrumNMRnot one, but many structures!NMRadvantage: protein in its natural environment

7、 advantage: information about dynamics/foldingdisadvantage: size limitation (about 30 kD)disadvantage: structure not completely defined disadvantage: complicated experiments requireexotic nucleiX-ray Crystallographypurify protein to 99% puritygrow small crystals from the pure proteinmeasure X-ray di

8、ffraction data from the crystal solve the "phase problem"build model in the electron density mapGrowing a CrystalX-ray CrystallographyDiffractionX-ray Crystallographyan electron density map with a protein modelX-ray Crystallographyadvantage: high resolution image of all atomsin your proteinadvantage: no size limitations (virus particles!) advantage: easy to study complexes disadvantage: you NEED a crystaldisadvantage: pro