小剂量心得安与消心痛联用预防食管静脉曲张破裂出血

1、    小剂量心得安与消心痛联用预防食管静脉曲张破裂出血        将小剂量心得安与消心痛联用预防食管静脉曲张破裂出血(EVB)进行前瞻性对照研究，旨在探讨其预防EVB复发的疗效、副反应及其作用机制。一、资料与方法1.动物实验：选择体重1520kg健康杂种犬12只，按Bosch1法加以改进，制成实验性门脉高压动物模型。在术后第12周时，存活的9只犬均有腹水、腹壁静脉和食管静脉曲张，肝功能明显异常（ALT、AST均升高，A/G倒置），肝脏标本检查均符合肝硬化特点。另取4只健

2、康杂种犬作正常对照。血流动力学检测：将存活的9只食管静脉曲张犬用3%戊巴比妥钠静脉麻醉(30mg/kg)，从股动脉插管测平均动脉压(MAP)和心率(HR)；门静脉插管测门静脉压(PPV)；经右颈外静脉插管至肝右静脉主干测定自由肝静脉压(FHVP)、肝静脉嵌塞压(WHVP)，并计算肝静脉压力梯度(HVPG)，然后经胃管注入心得安液剂10mg和消心痛液剂5mg，于用药后5min、10min、30min、60min及120min检测各项血流动力学指标。4只正常犬用相同方法进行实验。所有实验动物于给药前后作血象、肝功能、肾功能及心电、B型超声检测，以观察药物对心、肝、肾等脏器的影响。2. 临床研究：研

3、究对象为有临床表现并经病原学、肝功能检查、B型超声、胃镜检查或肝穿刺活组织检查确诊为肝炎后肝硬化所致EVB患者72例，其中男51例，女21例，年龄4263岁，平均53岁。按肝功能Child-paugh分级，A级24例，B级30例，C级18例，平均病程5年以上，均无严重心血管疾病或其他伴发疾病。72例患者按Child分级分为治疗组和对照组。两组患者的年龄、性别、肝硬化程度、再出血危险因素、静脉曲张程度、生物化学及血象指标均有可比性。治疗方法：患者入院后，即采取补液、输血及止血等措施，待出血停止12d后，治疗组患者均服心得安10mg加消心痛5mg，3次/d；对照组患者服维生素B1和B6各10mg,

4、 3次/d，住院观察1月。在治疗前后严密观察患者的血压、心率、意识，并以动态心电、B型超声、肝功能检测、肾功能检测及观察血象变化进行监测。患者出院后继续治疗，每3月随访一次，直至死亡或随访满2年止。血流动力学指标监测：使用Siemens Q-2000型电脑彩色双功能多普勒超声仪（探头频率为3.0MHz)在患者禁食禁水8h后测量其门静脉内径(Dpv)、脾静脉内径(Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)、脾静脉血流速度(Vsv)，并根据公式Q=R2*V*60计算门静脉血流量(Qpv)和脾静脉血流量(Qsv)。上述检测分别于用药前和用药后60min、1周、4周、12周、1年及2年时进行。3. 统计方法：

5、结果用均数(x±s)和百分率表示，并用t检验和c2检验。二、结果1. 动物实验结果：小剂量心得安加消心痛对肝硬化犬血流动力学的影响：服药后15min体循环和门静脉血流动力学指标没有显著变化(P>0.05)，30min WHVP、HVPG和PPV均明显降低，于60min达最低点，但对HR、MAP无明显影响。2. 临床研究结果：(1)再出血的发生率及死亡率：在观察期间，治疗组再出血率为32.4%(12/37)，安慰剂组为62.9%(22/35)，两组间比较差异有显著性（P<0.05）。两组中Child C级肝硬化患者的再出血发生率均大于A级和B级，但A级和B级之间差异无显著性

6、(P>0.05)；2年死亡率：安慰剂组为37.1%(13/35)，治疗组为18.9%(7/37)，安慰剂组显著高于治疗组(P<0.05)，但两组中Child C级肝硬化的死亡率差异无显著性(P>0.05)。A级B级肝硬化的死亡率：安慰剂组为29.6%, 治疗组为7.4%，差异有显著性(P<0.05)。(2)用药前后肝、肾功能等指标的比较：在住院观察期间，治疗组患者用药前后的肝、肾功能，凝血象等指标相比较差异均无显著性(P>0.05)。安慰剂组患者血尿素氨(BUN)、肌酐(Cr)、ALT值高于治疗组，但差异无显著性(P>0.05)。在观察期中、治疗组有1例发生

7、心动过缓，2例出现头昏、乏力，继续服药数天后症状消失。随访2年，治疗组未见明显副反应。(3)血流动力学的变化（附表）：用药1周后治疗组Qpv、Qsv显著下降，4周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Vpv均显著下降，12周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Upv达最低值（与用药前比较，P0.05或P<0.01)，而HR、MAP无明显变化(P>0.05)；用药前后安慰剂组的血流动力学指标无显著变化(P>0.05)。于12周时将两组进行比较，安慰剂组的Dpv、Dsv、Qpv、Qsv、Vpv均显著高于治疗组（P<0.05或P<0.01）。三、讨论研究结果表明小剂量心得安联

8、合消心痛预防EVB再出血有较好疗效，且副作用小，可使2年存活率明显提高。但两组中Child C级肝硬化患者的再出血发生率均大于A、B级，而C级之间差异不显著，提示小剂量心得安联用消心痛对C级患者的效果较差，推测可能系肝功能严重减损对血管活性药物不敏感所致2,3。因此，对于Child C级患者可采用其他方法（如硬化剂疗法）进行防治。国外学者认为4，心得安预防EVB的主要作用机制为减慢心率、降低心输出量、从而减少门静脉血流量，降低门脉压力。小剂量消心痛可以剌激机体产生一种内源性血管舒张物质(VO)，直接扩张门脉系统和门体侧枝血管，降低门静脉阻力，从而使门脉压力下降。把作用机制不同的心得安与消心痛联

9、用，可降低单一用药时的剂量，并抵消其毒副作用，发挥协同作用。在动物实验中发现小剂量心得安与消心痛联合应用可迅速降低肝硬化犬的门脉压力，但对其体循环血流力学无显著影响。在临床研究中，进一步发现肝硬化门脉高压患者联用小剂量心得安与消心痛后1周，其Qpv、Qsv显著降低，随着时间的推移，其Qpv、Qsv、Dpv、Dsv及Vpv均显著下降，于12周达最低值，并趋于稳定，而HR、MAP无明显变化。由此说明，小剂量心得安和消心痛联用，降低门脉压力迅速而持久，且无全身血流动力学紊乱，为治疗肝硬化门脉高压、防止EVB复发的安全有效方法，值得在临床上试用和进一步验证。作者单位：400010重庆医科大学附属第二医

10、院消化科参 考 文 献1 Bosch J, Enriquec R, Roberto J, et al. Chronic bile duct ligation in the dog: hemodynamic charactericatim of a portal hypertensive model. Hepatology, 1983, 3: 1002-1008.2 Rolf O. Beta-recepter blocking treatment in portal hypertension. Scan J Gastroenterol, 1990, 25: 641-646.3 Reater WC

11、, William G, Rector J, et al. Drug therapy for portal hypertension. Ann Intern Med, 1986, 105: 96-107.4 Angelico M, Carli L, Piat C, et al. Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology, 1993, 104: 1460-1465.(收稿：1998-05-13 修回：1998-09-0

12、8)（本文编辑：金生 校对：况琪）附表 小剂量心得安加消心痛对肝硬化患者血流动力学的影响()  观察指标服药前服药后1周2周3周门静脉内径(cm)1.45±0.271.41±0.291.32±0.30*1.28±0.33*脾静脉内径(cm)1.21±0.231.15±0.250.94±0.21*0.91±0.19*门静脉血流量(ml/min)1442.18±496.761214.52±420.32*1162.38±390.48*996.56±380.32*脾静脉血流量(ml/min)946.52±436.44720.46±385.38*528.38±362.32*482.68±378.56*门静脉血流速度(cm/s)14.06±1.8913.63±1.8612.91±1.62*12.84±1.56*脾静脉血流速度(cm/s)13.19±3.0712.47±3.4812.43±3.6212