CD30间变性大细胞淋巴瘤研究进展

1、CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗

2、传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。1. 形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。1.1普通型1：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。1.2小细胞型2：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可

3、以转化为普通型。1.3淋巴组织细胞型3：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。2.遗传学特征： 1994年Morris等4首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60的CD30+ALCL患者有涉及ALK的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。2.1 NPM(Nucl

4、eophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等5发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-A

5、LK蛋白的活化。2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK 基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶6。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成年鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织

6、中未发现ALK的表达。在人类也已证实ALK仅在神经系统表达。ALK在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育过程中发挥着受体作用，但是敲除ALK基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经系统未发现有缺陷。因此ALK及其配体的正常功能还有待于进一步研究。 有研究发现pleiotyrophin可能是ALK的一个配体7。Pleiotyrophin是一个多肽生长因子，能够诱导包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增殖。Pleiotyrophin能使ALK自身磷酸化，二者可能是一个生长因子/受体对。有研究发现一些实体瘤患者血清pleiotyrophin水平明显升高，并在动物实验中也证实pleiotyroph

7、in对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细胞中均未能检测到ALK的表达。pleiotyrophin是否是ALK唯一的配体，以及二者在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。2.3 NPM-ALK8-9：NPM-ALK融合基因编码一个80kd的NPM-ALK杂合蛋白，包含NPM分子的N端的117个氨基酸和ALK蛋白完整的胞浆部分（10581620个氨基酸）。互补的ALK-NPM融合基因转录水平较低，在ALCL的发病机制中无重要作用。经免疫组化染色发现NPM-ALK可同时存在于胞浆和胞核。活化的ALK区段能与磷脂酶C的GRB2和SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分裂活性，与肿瘤的形成

8、有关。用NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现NPM-ALK能使纤维母细胞发生变异，这些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的观点。Bischof等用可以介导寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示在NPM-ALK对细胞的转化作用中，NPM的功能可能仅仅是介导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步研究。在Roberto Chiarle10最近报道的一项研究中，将NPM-ALK融合基因转入小鼠T细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现

9、恶性淋巴增殖性疾病，为ALCL提供了一个良好的体内研究研究模型。NPM-ALK阳性细胞表现出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反应，以及其他一些蛋白质的磷酸化反应。ALK分子的胞浆部分在生理情况下通过配体结合形成同源二聚体而产生活性。具有N端寡聚作用的NPM与ALK的胞浆酪氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶组成性激活。有关机制的推测可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转化。NPMALK是一个高度自身磷酸化的分子，其包含21个可能的自身磷酸化位点可作为含有SH2-（Scr hom

10、ology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）结构域分子的对接位点（docking region），从而激活特异性的信号传导通路。2.4 ALCL的其他染色体异常9,11：包括t(1;2)(q21;p23)产生TPM3-ALK融合基因，t(2;3)(p23;q21) 产生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 产生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 产生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q1112;p23)产生的MSN-ALK基因等，导致多种具有寡聚结构域的蛋白替代NPM而形成变异型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），这类患

11、者的临床特征与ALK-NPM阳性者相似（附图1）。2.5 ALK融合蛋白的细胞内定位及其检测：NPM蛋白的N端具有寡聚结构域，正常情况下可形成同源寡聚体。在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可与野生性NPM形成异二聚体，并依赖后者C端的核定位信号而使NPM-ALK能定位于细胞核内。由于NPM-ALK蛋白中的NPM片断缺乏核定位信号，NPM-ALK自身形成的同源寡聚体只能存在于胞浆。因此，NPM-ALK融合蛋白可同时定位于胞浆及胞核。但是其他变异型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信号只能分布于细胞浆内（附图2）。有推测认为NPM-ALK的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病机制中所必需的因素。例如

12、能转化纤维母细胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞浆，并且多种变异型ALK嵌合蛋白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只有胞浆内的NPM-ALK才在ALCL的发病机制中发挥重要作用9。以往主要通过常规细胞遗传学、Southern blot、RT-PCR以及双色FISH (fluorescence in situ hybridization)等方法检测NPM-ALK易位，但结果差异较大且操作繁杂。ALK及NPM特异性抗体的出现为NPM-ALK及其他变异型ALK嵌合蛋白的检测提供了更为快捷高效的方法即免疫组化染色12。由于除神经系统以外的其他正常组织不表达ALK蛋白，如这些组织ALK免疫组化染色阳

13、性则提示ALK的异常表达。用ALK抗体行免疫组化检测时，NPM-ALK胞浆及胞核染色均阳性，TFG-ALK和ATIC-ALK为胞浆内弥漫性染色，而TPM3-ALK的弥漫性胞浆染色具有外围着色较强的特征，CLTC-ALK为胞浆内细颗粒状染色，MSN-ALK 则具有ALK染色局限于细胞膜的特点11。这些结果表明ALK的激活发生于不同的细胞区域，并且不同的ALK免疫组化染色模式提示可能存在不同的细胞遗传学变化。而对于NPM抗体检测，NPM-ALK阳性者胞浆及胞核染色均阳性，NPM-ALK阴性者则染色仅限于胞核。（图解见附图）2.6 ALK基因重排与其他疾病：除了ALCL以外，ALK基因重排还可见于其

14、他一些疾病及部分健康人9。例如炎性纤维母细胞瘤中涉及染色体2p23的重排可形成TPM3-ALK、TPM4-ALK等融合基因，并且在来源于组织单核细胞的罕见肿瘤中也发现有t(2;5)异常13。用高敏感性RT-PCR检测NPM-ALK及ATIC-ALK14时发现，这些融合基因除了在ALK+ALCL中有高表达以外，还在霍奇金病、反应性淋巴组织及正常人外周血中有低水平表达，认为这些融合基因可能存在于正常（旁观）细胞，提示仅ALK基因重排本身可能不足以引起肿瘤形成，并对实时定量RT-PCR检测微小残留病（MRD）的可靠性提出质疑。3.临床分型及特征： ALCL临床上可分为原发型(de novo)和继发型

15、(由另一种淋巴瘤间变性转化而来)。原发型ALCL根据分子学和临床特征又可以分为原发系统型ALK+ALCL、原发系统型ALKALCL和原发皮肤型ALCL。3.1原发系统型ALK+ALCL 原发系统型ALK+ALCL具有以下特征15：发病年龄较小，多小于30岁（尤其多见于10-30岁）。男性多于女性。发现时多为疾病晚期（期），常伴有B症状（75%），特别是高热。结外侵犯多见（60%），约40%患者有2个或2个以上结外病变。在一项大样本研究中发现结外累及部位的比例如下：皮肤占21%，骨占17%（孤立或多发），软组织占17，肺11，肝脏8，而肠道和中枢神经系统罕见。用HE染色分析时骨髓侵犯约11%，如

16、用免疫组化检查则达到30左右。化疗疗效好，生存率较高。在二项较大样本的研究中，ALK+与ALKALCL的5年生存率在分别是71±6 v 15%±11，和79 v 46。3.2原发系统型ALKALCL：发病年龄相对较大，男/女比例较低（0.9），结外病变的发生率较低，但常规治疗疗效较差，预后不良。3.3原发皮肤型ALCL：原发于皮肤，常为无症状的孤立性肿瘤，表面可形成溃疡。多见于老年患者（中位年龄60岁），约占皮肤淋巴瘤的9，一般不表达ALK蛋白，与系统型ALCL相比预后较好。局限性病灶经手术切除（加或不加放疗）能获得较高的生存率。但是播散性的皮肤病变侵犯皮肤以外组织的危险性

17、较大，需要进行多药联合化疗。4 ALCL的其他分子标志：4.1 CD3016: ALCL细胞表达的CD30是属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一个120kd的穿膜细胞因子受体，通常表达于活化的T细胞，还可见于霍奇金病、上皮细胞肿瘤等。通过配体（CD30L）刺激CD30可引发多种效应，包括在不同类型细胞的增殖及凋亡作用。有研究发现CD30L能诱导NPM-ALK阳性的ALCL细胞系Karpas299细胞凋亡，但对于NPM-ALK阴性霍奇金病来源的细胞系HDLM-2无相应作用，表明CD30与NPM-ALK在功能上具有一定联系。Mir等也证发现CD30活化可使TNF受体相关因子2（TRAF2）功能

18、选择性恢复，并削弱细胞激活促生存转录因子（pro-survival transcription factor）NK-B的能力，从而诱导ALCL细胞凋亡。但是这些作用与NPM-ALK间的联系尚未得以明确。有推测认为引起ALK杂合蛋白的染色体易位可能发生在恰巧表达CD30的特定分化阶段的T细胞，表达CD30仅是一个表面现象，而与ALCL的发生无功能上的关系。一些研究发现NPM-ALK可以转化CD30阴性的造血系统细胞系，并且在小鼠实验中用NPM-ALK诱导的淋巴瘤为CD30阴性，都支持了上述观点。Roberto Chiarle10对NPM-ALK转基因小鼠的研究中发现约有50%的ALK T细胞共表

19、达CD30，推测转化的NPM-ALK 细胞发生了一些非特异性的变化，导致包括CD30在内的其它一些基因转录上调，而这些基因其转录因子的表达有可能是ALK介导的。CD30表达是否与ALCL的发生有关目前尚无定论，但是激活CD30能引起ALCL细胞凋亡（apoptotic death）的作用提示可应用能激活CD30的抗体治疗ALCL，并且在动物实验中已取得一定进展。4.2 MUC1（EMA）17：MUC1粘液素也被称为上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA)，是一个大分子量穿膜糖蛋白，通常表达于腺上皮细胞内膜面。在腺癌中，MUC1的过表达与肿瘤恶化及转移能力

20、的增强有关。大部分浆细胞肿瘤及ALCL也有MUC1的高表达，表达率分别为85%和60%。在ALCL中，MUC1表达与ALK具有相关性，即MUC1的高表达主要见于原发系统型ALK+ALCL，因此MUC1的预后价值也主要与ALK有关。在原发系统型ALKALCL、原发皮肤型ALCL及经典霍奇金病中MUC1均为低表达或不表达，但是前者与后两者相比预后较差。尽管MUC1可作为CD3O+淋巴瘤的一个辅助标志，但是对于ALKCD3O+淋巴瘤的鉴别诊断并非是一个有用的指标。MUC1表达与正常B细胞的晚期分化阶段有关，可能是与激活相关的一种表型，并且正常的外周血T细胞也仅在活化后才表达MUC1。先前已有究表明A

21、LK表达与一些细胞毒素蛋白的表达密切相关，因此推测原发系统型ALK+ALCL可能来源于表达MUC1的活化细胞毒T淋巴细胞(CTLs)。但是，MUC1表达在淋巴瘤发病机制中的确切作用还需进一步研究。4.3 clusterin18：基因芯片研究淋巴瘤特异性分子标志时发现clusterin在仅ALCL中表达，并用clusterin 单抗行Western blotting及免疫组化研究证实了这一差异表达。Clusterin是一个高度保守的糖蛋白，作用涉及细胞间及细胞基质的相互作用、补体调控、脂质转运及细胞凋亡等。尽管clusterin在ALCL中的作用尚不明确，但是可作为ALCL的辅助诊断标志。 5.

22、预后因素： 5.1肿瘤细胞是否表达ALK以及淋巴瘤国际预后指数（IPI）是2个独立的预后指标15。ALK患者5年总生存率（71±6）明显优于ALK患者（15%±11，P 0.0007，随访10年后的无病生存率分别为82±6和28±14（P 0.0001。按照IPI分组，低/低中危组患者的5年总生存率为94±5，而高/中高危组为41±12（P0.0001。有研究发现在ALK+ALCL中caspase 3等凋亡效应分子呈高表达，而ALKALCL中Bcl-2及PI9（granzyme B- specific protease inhibit

23、or 9）等抗凋亡蛋白呈高表达，表明凋亡相关蛋白表达的差异可能与不同的预后结果有关19。5.2 肿瘤细胞是否表达CD56也是重要的临床预后因素20。Ritsuro等对143例ALCL患者研究发现83例（58）ALK阳性，其中140例检测了CD56，25例（18）CD56阳性的患者预后较差（P0.002）。5.3治疗前可溶性CD30分子的增高与生存率较低具有一定的相关性，故CD30分子可能作为一个预后因素8。5.4 CTLs的活化比例21：对ALKALCL和霍奇金病患者的活检标本研究发现，活化的CTLs比例较高者（15%）临床预后不良，多因素分析认为CTLs的活化比例是一个与组织学类型、临床指标

24、无关的独立预后因素，特别是对于一些ALKALCL和霍奇金病鉴别诊断存在困难的患者选择治疗方案是一个非常有用的指标。6.治疗：6.1 常规治疗：由于ALCL临床进展较快，目前一般采用联合治疗，已有多项报道认为儿童及成人患者多药联合化疗效果较好。在儿童患者因其病程类似Burkitts淋巴瘤，故倾向于用治疗淋巴细胞白细胞的强烈联合化疗，并预防中枢神经系统侵犯。但ALCL的最佳治疗方案目前仍无定论。有观点认为应结合ALK、IPI等预后因素对患者进行评估，从而确定后续治疗方案。对于低危ALK患者（IPI为0-1）采用常规化疗，而不支持将大剂量化疗后行自体骨髓移植作为一线治疗。对于高危ALK患者（IPI2

25、）或ALK患者，一些报道认为大剂量化疗后干细胞支持疗效较好，但仍需进一步与常规联合化疗行对照研究22-23。6.2 新治疗策略：NPM-ALK特异性核酶：在体外实验证实可阻止淋巴瘤细胞转录NPM-ALK融合蛋白，但是目前将核酶导入细胞还存在困难，且当核酶在NPM-ALK阳性细胞过度表达时仅有抗增殖效应。抑制信号传导通路：RAS途径、PLC-、PI-3激酶、STAT蛋白及Notch1等24可能在NPM-ALK介导的致瘤作用中发挥一定作用，已有研究发现阻遏PLC-能抑制NPM-ALK阳性细胞的增殖。仅仅抑制信号通路中的一种可能不足以清除ALCL的所有恶性克隆，因此抑制NPM-ALK信号级联反应的源

26、头即持续激活的酪氨酸本身，可能更为有效。目前正在寻找ALK的特异性抑制剂，希望能象STI571治疗BCRIABL阳性白血病一样取得良好疗效。已有实验发现酪氨酸激酶抑制剂Herbimycin A能引起ALCL细胞系SUDHL-1的细胞周期停滞及凋亡25。基因治疗：例如腺病毒介导P53基因表达诱导SUDHL-1细胞凋亡在裸鼠体内实验已得到证实26。以免疫为基础的治疗策略：有研究发现NPM-ALK阳性患者血循环中存在大量针对ALK部分的抗体，提示ALK融合蛋白具有一定的免疫原性，对一些化疗耐药的ALCL患者可以寻求以抗ALK免疫原性为基础的治疗方案，例如诱导抗ALK蛋白的T细胞免疫反应及ALK特异性

27、的嵌合性单克隆抗体等。新的治疗方法还包括应用抗CD30免疫毒素及放射性同位素及维甲酸等。上述研究大多处于体外或动物模型阶段，但具有较大的潜在研究价值。7.微小残留病的检测：7.1 ALK基因重排：可用FISH、RT-PCR等较为敏感的方法检测ALK基因重排。但是有研究发现在一些正常（旁观）细胞中也存在ALK基因重排的低水平表达，因此实时定量RT-PCR作为MRD可靠性还存有疑问。7.2 抗ALK抗体：ALKALCL中，NPM-ALK及其他ALK变异型融合蛋白可持续引发机体产生抗ALK蛋白的抗体，因此患者血清中的抗ALK抗体水平可作为治疗后MRD检测的指标。7.3 可溶性CD30分子：几乎所有的

28、ALCL患者在诊断时均有可溶性CD30分子的增高，治疗达完全缓解时恢复正常，而复发时又再次升高，故可溶性CD30分子亦可作为MRD的检测指标8。 附图1：NPM、ALK及ALK融合蛋白的分子结构示意图。图注：OD寡聚结构域；MB金属结合位点；NLS核定位信号； TM穿膜结构域；TKD酪氨酸激酶结构域； VTPM3、TFG、ATIC、CLTCL、MSN等附图2：NPM-ALK及其它ALK融合蛋白在细胞内的分布模式图参考文献：1 Kadin ME. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surv,

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