冠心病动脉粥样硬化的免疫机制

1、冠心病动脉粥样硬化的免疫机制         关键词： 冠心病 动脉粥样硬化 免疫机制  AS的形成、发展中，免疫机制日益得到广泛重视。多种参与免疫反应的细胞和分子构成了错综复杂的相互协同、相互影响的免疫机制，促进AS的发生、发展。本文将从构成AS免疫机制的主要的四个方面即：免疫抗原、参与免疫反应的主要细胞、细胞因子和粘附分子等4方面作一综述。 1 与AS相关的抗原 抗原性物质启动免疫反应的发生，产生多种免疫效应包括使B细胞产生抗体、炎症反应和细胞毒作用等。抗原抗体

2、复合物同时也促使补体系统激活，有实验证明AS损伤处的血管内膜上可检测到补体激活后产生的生物活性片段如C1、C3b和C5b-91，2。目前认为可能与AS发病相关的抗原有氧化的低密度脂蛋白（OXLDL）、热休克蛋白（HSP）、病毒、细菌蛋白等。 1.1 氧化的低密度脂蛋白（OXLDL） OXLDL在AS的发生发展中起多方面的作用，其一是作为抗原引发AS的免疫反应。AS斑块部位的CD4+T细胞可对OXLDL产生免疫反应，并有实验证明是型组织相容性抗原（HLA）决定的方式。OXLDL的代谢产物溶血磷脂酰胆碱也具有免疫原性，共同与OXLDL损伤并促使内皮细胞释放粘附分子，产生免疫炎症反应。 1

3、.2 热休克蛋白（HSP）  AS与其它多种自身免疫及炎症疾病一样，与HSP产生的抗体所引起的免疫反应有关。已经有几种HSP被发现存在于AS损伤斑块中。HSP在细胞受损伤时合成增加并促进T细胞依赖的抗体产生。有实验证明用HSP60免疫高胆固醇饮食的兔子后其AS程度加重，并有实验观察到AS的严重程度与HSP60抗体含量相关。 1.3 病毒和细菌蛋白 有研究认为AS的形成与病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等及细菌如衣原体、幽门螺旋杆菌（HP）等感染有关，因而认为AS是一种感染性疾病。在AS处的动脉壁上发现了主要感染人类的型单纯疱疹病毒抗原和巨细胞病毒抗原,并发现其主要被

4、AS斑块上的CD8+T细胞识别.另有研究表明冠心病患者有高HP感染的血清流行病学证据,认为幽门螺旋杆菌感染与冠心病的发病有关,并可增加心肌梗塞发生的危险度5,6。 2 参与AS免疫反应的主要细胞 在AS形成发展中,有大量相关的细胞参与并构成AS的免疫反应,主要包括:免疫系统的单核/巨噬细胞和淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等，它们在各种免疫分子的协凋下相互作用，相互影响，共同参与了AS的发生、发展。 2.1 单核/巨噬细胞 在AS形成早期，单核细胞起着重要的作用。在多种因素作用下，它接触并粘附到损伤部位的血管内皮，继而进入动脉壁内膜下间隙，激活并分化成巨噬细胞。巨噬细胞产生许

5、多物质如脂肪酶、活性氧或自由基，进一步使LDL分子氧化，通过其表达的清道夫受体不断摄取OXLDL，最终形成泡沫细胞，构成AS脂质条纹的基础。巨噬细胞分泌大量的细胞因子如TNF、单核细胞集落刺激因子（MCSF）等，可引起自身的增殖和单核细胞进一步聚集，并引起平滑肌细胞迁移、增殖。随着AS斑块的不断进展，巨噬细胞还通过表达基质金属蛋白酶促进基质降解，增加斑块不稳定性，最终斑块破裂，临床表现为不稳定性绞痛和心肌梗塞等急性冠脉事件的发生7，8。 2.2 淋巴细胞 在AS形成发展中，T淋巴细胞在AS损伤形成的早期就进入血管壁并与单核细胞一起被发现存在于脂质条纹中。T淋巴细胞可识别由血管内皮细胞

6、和平滑肌细胞摄入并提呈的外来抗原。AS斑块中存在的CD4+T，CD8+T细胞表明在斑块处存在于着抗原递呈和免疫激活。用免疫组化法发现AS斑块部位的T细胞分泌的干扰素（IFN）促使平滑肌细胞表达型HLA基因。有研究表明在AS早期脂质条纹中，CD8+T细胞占大多数并且免疫反应也主要是型HLA决定的，主要的抗原来自单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及衣原体的感染；成熟的AS纤维斑块中含有大量的CD4+T细胞，主要对来自巨噬细胞、内皮细胞和其他抗原递呈细胞的型HLA产生免疫应签。激活淋巴细胞产生的IFN还通过降低胶原合成，促进平滑肌细胞凋亡，削弱斑块处的纤维帽，增加AS斑块的不稳定性9，10。 2.3 

7、;内皮细胞（EC） 内皮细胞可通过分泌化学趋化物和抗原提呈促进AS的免疫反应。在AS形成早期，血管内皮通透性增加，免疫球蛋白如IgG可与血浆脂蛋白一志进入内皮下并损伤EC，IgG可作为EC受损的标志。此外，EC在受到各种损伤因素如高血脂、高切应力、缺氧、细菌和病毒感染时，释放大量细胞粘附分子，这些分子促进白细胞粘附聚集到内皮细胞并形成炎症反应，因而促进了AS的形成、发展。EC还分泌大量细胞因子如白介素-1（IL-1）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，进一步使白细胞粘附增加，形成恶性循环。内皮细胞受损时使前列环素（PGI2）、内皮源性舒张因子（EDRF）、血栓调

8、节蛋白-C蛋白等抗炎、抗凝物质减少和Von willebrand因子，P-选择素等促炎、促凝物质增多，使血小板粘附、聚集增加，共同促进AS的免疫损伤11。 2.4 平滑肌细胞（SMC） 动脉中膜的SMC向内膜下迁移及其表型的改变，进而大量增殖和形成肌源性泡沫细胞，是AS病变的重要病理学特征之一。增殖的SMC本身也是很多细胞因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、CSF、巨噬细胞趋化激活因子（MCAF）等的重要来源，这些因子以自分泌的方式促进SMC本身的增殖和功能的改变，还以旁分泌物方式作用于其他细胞成分，如可趋化、激活单核/巨噬细胞等炎症细胞，从而形成复杂的因子网络及恶性

9、循环。同时，SMC也作为抗原提呈细胞参与AS的免疫反应12。 3 细胞因子 细胞因子是促进和调节免疫反应的重要免疫分子。与AS发生发展密切相关的细胞因子主要由参与AS斑块形成的内皮细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞和血小板产生。其中主要有血小板源生长因子（PDGF），IL-1，TNF，TGF，MCP-1等，它们通过介导细胞间免疫应答，促进炎症反应而在AS中起重要作用，下面仅以重要的3种作简要介绍13。 3.1 血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF主要来源于血小板，也可由被激活的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞、巨噬细胞表达。它主要使SMC、单核细胞和纤维母细胞趋

10、化、增殖，并促使SMC衍变为泡沫细胞。同时抑制SMC合成一氧化氮。PDGF可激活白细胞，并是单核细胞有力的趋化物，促进单核细胞向血管壁迁移。PDGF能刺激成纤维细胞增殖，导致斑块的纤维部分发展。在AS斑块内和气囊损伤的血管内膜中均可见PDGF表达增加，并有研究发现在离体动物中用抗PDGF血清可以阻止实验性AS形成。 3.2 IL-1和TNF IL-1和TNF性质相类似，在AS的各种细胞成分中均可以产生，二者在AS中大量表达，并可以诱导自身表达及使其它细胞因子及细胞粘附分子的表达增加。IL-1、TNF与粘附分子ICAM-1、VCAM-1一起作为刺激因子与抗原肽复合物共同参与T细胞与抗原

11、提呈细胞的结合。IL-1和TNF通过刺激或损伤内皮细胞、血小板和白细胞，诱导白细胞和血小板与内皮细胞粘附，使AS的炎症损伤加重。同时，二者还刺激SMC增殖和收缩，促进AS斑块形成和AS损伤处的血管痉挛收缩。有实验表明IL-1和TNF在心肌梗塞患者中的表达明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照，说明IL-1和TNF与冠心病AS的严重程度密切相关14。 4 粘附分子 粘附分子主要分为五类即钙粘素家族、免疫球蛋白超家族，选择素家族，整合素家族及未分类家族。粘附蛋白是细胞粘附糖蛋白家族，多有“精-甘-天冬”氨基酸三肽即RGD活性结构，与细胞粘附、移动及血液凝固等有关，多数是RGD依赖的粘附分子的

12、配位体。各种粘附分子及粘附蛋白通过其相应配体介导细胞间粘附，这是细胞间相互识别、产生免疫效应的前提。与AS密切相关的粘附分子和粘附蛋白主要介导内皮细胞、白细胞和血小板间的粘附，现将其中主要几种粘附分子和粘附蛋白作一简介。 4.1 P选择素（P-slectin） P-slectin属于选择素家族，在激活的内皮细胞的韦-巴氏小体和血小板的颗粒中高表达。通过其在单核细胞和粒细胞上的配体PSG-1介导单核细胞间血管壁募集的第一阶段即可逆性粘附阶段，使白细胞流动性减慢，形成滚动，为进一步的粘附创造条件。P-slectin是血小板活化的主要标志之一，通过介导内皮细胞及血小板与单核细胞粒细胞间的粘

13、附，在与冠心病发生发展密切相关的炎症反应和血栓形成中起重要作用。P-selectin被发存在于AS斑块中，在不稳定性心绞痛和心肌梗塞患者的表达明显高于稳定性心绞痛，因而其表达水平与AS的严重程度成正比15。 4.2 ICAM-1、血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1） 二者均属免疫球蛋白超家族，协同介导白细胞向血管内皮细胞粘附。ICAM-1通过其在白细胞上的配体CD11a/CD18b复合物，介导白细胞向血管壁募集的第二阶段即细胞间识别和特异性结合。ICAM-1还可参与抗原递呈和T细胞活化，它可提供细胞上共刺激受体与其抗原递呈细胞上的配体相结合时所必需的共刺激信号。ICAM-1在

14、MHC限制和非限制性细胞毒中也有一定作用。PECAM-1除表达在内皮细胞外还可表达在血小板和其他细胞，与单核细胞和中性粒细胞的2整和素受体结合介导白细胞血管壁募集的第三阶段即穿越内皮细胞进入内皮，它还介导内皮细胞间的粘附以及血小板粘附到内皮细胞。在AS形成、发展中，血管内皮细胞受损后ICAM-1和PECAM-1表达增加，粘附白细胞（以单核为主）内皮最终成为充满脂质的泡沫细胞。有实验证明在AS脂纹和斑块中ICAM-1和PECAM-1高表达，是斑块早期形成的标志和斑块进展的潜在机制16。 4.3 CD11/CD18复合物 CD11/CD18复合物属于整合素家族，包括淋巴细胞功能相关抗原即

15、CD11a/CD18，LFA-1；巨噬细胞分化抗原即CD11b/CD18，Mac-1和糖蛋白即P150/95，CD11c/CD18。它们分别与分布在内皮细胞，血小板和淋巴细胞上的相应配体相结合，介导白细胞的识别、粘附。Mezzane发现不稳定心绞痛患者冠脉窦血中的中性粒细胞和单核细胞上CD11/CD18的表达明显高于正常对照组，提示白细胞在经过冠脉循环时被激活，且粘附增加17。 4.4 纤维蛋白原（Fg） Fg是由肝脏产生的一种粘附蛋白，可以被血小板颗粒摄取并储存。Fg在AS形成早期，即与LDL一起侵入动脉壁。它可直接损伤EC并破坏EC的抗凝和纤溶活性。Fg通过其在血小板上的配体Gp

16、b/a使血小板聚集及血小板单核细胞的粘附，促进炎症和血栓形成。Fg的另一重要功能是通过其r3序列结合到ICAM-1并调整ICAM-1依赖性粘附，作为内皮细胞和单核细胞间必需的桥连发子而在AS的免疫炎症反应中起重要作用。Fg作为冠心病的独立危险因素，在AS斑块中和冠心病患者血中表达增高，并且其表达量随临床严重程度的加重而加重18，19。 综上所述，各种细胞和分子介导的免疫机制参与了冠心病AS的发生，促进AS的发展、恶化。对此方面的深入研究将有助于探讨AS的形成、发展这一复杂的病理过程。未来的抗动脉粥样硬化的病因治疗可能转向针对于特异的参予AS的免疫机制各环节的分子和细胞，如应用抗OXLDL的形成

17、的抗氧化药物、对抗各种细胞因子和粘附因子的单克隆抗体及基因治疗等，从而为防治冠心病开辟新的途径。         参考文献 1 Geerling RA et al .Transplant Proc,1998;30(4):1017-1019 2 Stemme S et al.Coron Artery Dis,1994;5:216-222 3 Yla Hertuala e

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