产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗PPT课件

1、社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 第1页/共67页2医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012第2页/共67页肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 最需关注的最需关注的 -内酰胺酶是内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)

2、MDRXDR or PDR第3页/共67页超广谱 -内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs） 是一类由质粒介导的2be类 -内酰胺酶，能水解氧亚氨基- 内酰胺抗生素，大多数能被 -内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等第4页/共67页Common ESBL producers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some

3、 countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are rare in:第5页/共67页社区获得感染社区获得感染ESBLsESBLs流行情况流行情况1.1. 2002-20032002-20

4、03年年2.2. 中国中国7 7个地区个地区3.3. 社区获得性感染社区获得性感染病人分离的革兰病人分离的革兰阴性菌共阴性菌共20992099株株第6页/共67页肠杆菌科细菌产ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.85

5、0.625.222.9Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 第7页/共67页ESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London第8页/共67页2,2

6、92 Isolates, 49%17%9%6%4%3%1%11%Escherichia coliEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacaeEnterobacter cloacaeAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiCitrobacter freundiiStenotrophomonas maltoph

7、iliaStenotrophomonas maltophiliaothersothers第9页/共67页腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007）第10页/共67页 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供第11页/共67页大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)0.010.020.030.040.050.060.070.080.022222E.coli (All)E.coli (HA)E

8、.coli (CA)P0.001P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供第12页/共67页肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)0.010.020.030.040.050.060.070.080.022222K.pneumoniae (All)K.pneumoniae (HA)K.pneumoniae (CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供第13页/共67页14产产ESBLs比例（比例（Chinet监测监测2005-2012）第14页/共67页我国耐药监测我国耐药监测ESBLsESB

9、Ls的发生率的发生率（主要是院内分离菌）（主要是院内分离菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 year第15页/共67页产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析） 产产ESBLsESBLs菌株与不菌株与不产产ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比较感染死亡率比较的的MetaMeta分析分析 包括包括1616个研究个研究 产产ESBLsESBLs菌株

10、菌株菌血症死亡率菌血症死亡率显著增加显著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P MICs 40%以上第26页/共67页产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素第27页/共67页产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 2

11、6)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率第28页/共67页耐药性逐年增加耐

12、药性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）第29页/共67页30The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 第30页/共67页31酶抑制剂复合制剂的地位 轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大剂量使用

13、：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用第31页/共67页产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量（需要高的剂量（PK/PD参数的要求）参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶酶 （3-5%）不作为产不作为产ESBLs菌株菌株严重感染病人治疗的首选严重感染病人治疗的首选！ （近（近10%病人疗效不佳）病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469

14、第32页/共67页MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L来自张菁教授来自张菁教授第33页/共67页抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药耐药第34页/共67页35头霉素类 对ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想p 外膜孔蛋白表达下降p 诱导或高产AmpC酶不建议作为产不建议作为产ESBL菌株感染菌株感染一线治疗一线治疗可用于产可用于产ESBL细菌感染的细菌感染的降降阶梯治疗阶梯治疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J L

15、ab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 第35页/共67页产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，中国台湾，20% 20% 的产的产ESBLESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率很高菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家

16、医院中的家医院中的3434肺克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环对环丙沙星敏感丙沙星敏感 尤其是中国大陆尤其是中国大陆（产（产ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐药）以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance

17、Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide out

18、break of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.第36页/共67页产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and

19、 Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581第37页/共67页产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Out

20、come, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptible：MIC=8ug/mlMICs =8 ug/ml折点？折点？第38页/共67页肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)*AgentsCLSI-S19 (2009)CLSI-S20 (2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816

21、324816Aztreonam816324816第39页/共67页评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟头孢呋辛 菌素拉氧头孢 第40页/共67页CLSI与EUCAST也不一致标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16第41页/共67页第42页/共67页第43页/共67页产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 头孢吡肟 体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g

22、q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469第44页/共67页产ESBLs菌株感染临床决策1. 注重ESBLs危险因素的评估；2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；3、使用

23、合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。第45页/共67页Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后第46页/共67页 西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.第47页/共67页影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.第48页/共67页Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-6372012

24、严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订第49页/共67页脓毒症指南病情严重程度分级 sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现 severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压第50页/共67页51Sepsis诊断依据1.一般变量体温38.3或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）2.炎症变量WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上3.血流动力

25、学变量 低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg4.器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO2300 急性少尿（2h液体复苏后尿量44.2umol/l 凝血功能异常（INR1.5或APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L）5.组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. 第51页/共67页Severe sepsis 定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致） Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg 乳酸升高 少尿

26、：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h 急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250 急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.5第52页/共67页53重症脓毒症及脓毒性休克 severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637第53页/共67页Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelinesshock第54页/共6

27、7页55重症肺炎的诊断依据1. 意识障碍2. 呼吸频率30 次/分3. 少尿，尿量20 ml / h 或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗4. 动脉收缩压90 mmHg5. PaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%7. 并发脓毒性休克8. 呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO23009. 消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝第55页/共67页根据病情分层治疗国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。第56页/共67页临床病例p患者曹，女，70岁，p发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊p血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%pCRP:258.5mg/L临床诊断是：临床诊断是： 细菌感染性腹泻继发败血症细菌感染性腹泻继发败血症第57页/共67页临床病例pPCT：20.8ng/mlp肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L大便常规第58页/共67页治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（泰能