口服降糖药治疗评价与合理选择

1、口服降糖药口服降糖药 评价与合理选择评价与合理选择 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 侯为开侯为开内容内容 概述概述 口服降糖药种类口服降糖药种类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合理选择合理选择联合用药联合用药概述概述Type 2 Diabetes Hidden DangersIGT/Type 2 DiabetesIGT/Type 2 Diabetes Hyperinsulinemia Insulin resistance Dyslipidemia Hypertension Coagulation abnormality2 2型糖尿

2、病的发生型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2 2 型糖尿病降糖治疗型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合

3、治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗降糖药的种类降糖药的种类 口服降糖药 胰岛素 胰岛素类似物口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类药物磺脲类药物: :格列吡嗪格列吡嗪 非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈瑞格列奈q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: :二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: :罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: :阿卡波糖阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈

4、)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂正在研究的其他降糖药 糖异生抑制剂（LCATI，CPT） 反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等） 胃排空抑制剂（pramlintide） 胰高血糖样因子-1（GLP-1） 口服胰岛素 胰岛素贴剂 胰岛素喷雾剂 胰岛素栓剂 胰岛素滴鼻剂 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹） 减肥药:3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine 胃动素受体激动剂(红霉素) 溴隐亭 IGF-1 C-Peptide 微量元素（钒，铬）血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（m

5、mol/L mmol/L ）血压（血压（mmHgmmHg） 130/80- 140/90 130/80- 140/90 体重指数（体重指数（Kg/mKg/m） M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（甘油三酯（甘油三酯（mmol/Lmmol/L） 1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20022 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的 控制控制2424小时小时血糖血糖在合理范围内在合理范围内

6、 减少尿糖排出量减少尿糖排出量 控制餐后血糖控制餐后血糖 使使HbAHbA1 1C C控制在理想范围控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管微血管并发症。并发症。口服降糖药适应症口服降糖药适应症q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤

7、或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖无严重低血糖使用口服药的注意要点使用口服药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求对口服药的要求磺酰脲类分类磺酰脲类分类q 第一代第一代甲磺丁脲甲

8、磺丁脲 ( ( tolbutamide )tolbutamide )氯磺丙脲氯磺丙脲 ( ( chlorpropamide )chlorpropamide )q 第二代第二代格列苯脲格列苯脲 ( ( glibenclamide )glibenclamide )格列奇特格列奇特 ( ( gliclazide )gliclazide )格列吡嗪格列吡嗪 ( ( glipizide )glipizide )格列喹酮格列喹酮 ( ( gliquidone )gliquidone )q 第三代第三代 格列美脲格列美脲 ( ( glimepirideglimepiride ) )磺脲类药的化学结构式制剂名

9、R1共同结构(磺脲核)R2SO2NHCN-OTolbutamideH3C-Chlorpropamide Cl-C4H9-C3H7GlibenclamideCl-CONH(CH2)2-OCH3GlipizideH3C-CONH(CH2)2NNGliclazide H3C-NGliquidoneH3COO-CH2-CH2CH3CH3NHGlimepirideOH3CH3C-H2CN-CONH-CH2-CH2-COHNHCH3H磺脲类药物受体磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65

10、 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）ATPATP敏感钾通道亚基示意图敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir 6.X 钾通道功能亚基NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATPATP敏感钾通道组成模式图敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗

11、粒分泌颗粒钙内流钙内流磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放 胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类受体磺脲类受体通道亚单位通道亚单位SUR1 在在细胞，大脑细胞，大脑SUR2A 在心脏，骨骼肌在心脏，骨骼肌SUR2B 在平滑肌在平滑肌Physiologic Role of KATP ChannelsPancreatic Cardiac musc

12、leVascularsmoothmuscleGlucose closesIschemia and hypoxia openIschemia and hypoxia openInsulin secretion1. Reduce energy consumption2. Increase arrhythmias3. Ischemic preconditioningVasodilatationFrom Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;7

13、4:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.OpenClosedClosed心肌心肌KATP 通道的作用通道的作用是什么是什么?心肌细胞心肌细胞K+正常地关闭心肌心肌KATP 通道的作用通道的作用是什么是什么?心肌细胞心肌细胞K+心肌缺血心肌缺血ATP 水平下降水平下降保护性的超极化作用在缺血时对通道的阻断作用有害吗? 心脏缺血预适应心脏缺血预适应小的缺血事件小的缺血事件大的缺血事件大的缺血事件格列苯脲 阻断阻断预适应:没有保护作用提示KATP 通道参与高亲和性地抑制高亲和性地抑制 (on SUR) IC50格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺

14、丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲瑞易宁（格列吡嗪瑞易宁（格列吡嗪控释片）控释片）50 nM10 M260 nM3 nM 98nM SUR1 SUR2A480 nM27 nM （2500nM）无效无效无效无效Baseline characteristics Type 2 diabetic subjectsNondiabetic subjectsn1212Age (years)Men/women (n)7 (58) / 5 (42)7 (58) / 5 (42)BMIHbA1c baseline*4.6 0.4 (n = 11)*Duration of diabetes (years min-

15、max)2.6 (0.56.6)N/AFasting glucose baseline (mmol/l)*Data are means SD and n (%). * P 0.05. Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002 Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effec

16、ts of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002 Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin

17、Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002 Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271

18、-1276, 2002 Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal. Significant difference against placebo: P 0.05 ( ), P 0.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P 0.05 ( ), P Piglitazon 降糖幅度:FBG 34, P2hBG 4mmol/L, HbA1c 0.81.8% 优、缺点: 降糖效果较好 增加

19、INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞 有降脂(TG)作用, Rosiglitazon Piglitazon 有肝损害性,易加重肥胖,价格贵 适应症:T2DM 禁忌症:基本同其他OHAs小结小结噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 促进胰岛素介导的葡萄糖利用促进胰岛素介导的葡萄糖利用, ,改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, ,降低血糖降低血糖 种类种类: : 匹格列酮、罗格列酮匹格列酮、罗格列酮注意事项注意事项: :v无胰岛素存在时无胰岛素存在时, ,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）v与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制与双胍类药物或胰岛素合用可进一

20、步改善血糖控制 v有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药进一步进一步得到重得到重视视胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 TZD与二甲双胍的与二甲双胍的 区别区别胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类格列酮类格列酮类作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的 敏感性敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类此二类药联合应用明显强于单用其中一类 种类及化学结构种类及化学结构l阿卡波糖（Acarbose） 假性四糖：

21、C25H43O18N 商品名： 拜唐苹l伏格列波糖（Voglibose） 类呋喃结构：C10H21NO7 商品名：倍欣l米格列醇（Miglitol） 类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物 商品名-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂q药代动力学药代动力学q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50-50mgmg；mgmg-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用葡萄糖苷酶抑制剂的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要副作用为消化道反应，

22、结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 - Glycosidase Inhibitor评价评价-1 降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺 序为： Voglibose Miglitol Acarbose 降糖幅度： 降低FBG 1mmol/L，P2hBG 13 mmol/L左右, 降低 HbA1c 0.5%右右 优、缺点 Acarbose 日剂量150300mg/d 广谱 - Glycosidase Inhibitor 降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.37 mmol/L,间接降 低FBG 原形吸收极少,约1%2%,加之局部降

23、解产物,吸收总 量35%,总剂 量的51%经粪便排出 降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻Voglibosemg/d 选择性 - Glycosidase Inhibitor 总体降糖效果不如Acarbose 相应副作用较少 l适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者l禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄18yr者,其 他同OB类小结小结a- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂一线治疗药物？一线治疗药物？v肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他

24、降糖药物联合使用v作用不会随用药时间推移而降低作用不会随用药时间推移而降低v无严重的不良反应无严重的不良反应降糖药的合理选择降糖药的合理选择 降糖药选择的基本原则 根据病史选择药物 根据病情选择药物降糖药选择的基本原则 最小的INS浓度 最小的影响病人生活方式的给药方式 最小的低血糖反应发生几率 最小的 对病人的要求 最小的体重增加 最小的费用根据病史选择药物根据病史选择药物 T2DM 肥胖者首选肥胖者首选OB或或OAC、TZD 消瘦者首选消瘦者首选INS促泌剂促泌剂 T1DM 首选首选INS治疗治疗 可适当选择可适当选择OB或或OACo 老年老年DM，不宜选择强效不宜选择强效INS促泌剂，如

25、促泌剂，如glibenclamideo 有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用OBo 有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用OB或或SU，TZDo GDM不用不用OHAso 继发继发DM，首选首选INS，亦可选用亦可选用OB或或OAC，一般不用一般不用SU根据病情选择药物 初治者，未经基础治疗 FBG11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可选用OB或INS促泌剂,OB+INS促泌剂、TZD 未经基础治疗, FBG16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌剂,或直接应用INS 经基础治疗, FBG16.7mM,提示INS严

26、重不足,应使用INS 应急状态，如严重感染、手术、外伤，或严重慢性并发症，不宜选用OHAs，应使用INS2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲亚洲正常：正常：2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰围腰围90cm(男性男性) 80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性) 8

27、8cm(女性女性)*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998治疗程序治疗程序肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加

28、用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重控制控制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类磺脲类/苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用格列酮类加用格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综对于有代谢综合征的患者应合征的患者应该尽早使用格该尽

29、早使用格列酮类列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序合用胰岛素的建议合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚10点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 units/kg监测血糖监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化个体化)治疗程序治疗程序睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下血糖的曲线下面积降低面积降低50%50%( (P0.001)P 8 mmol ( 144 mg)3次，次，+4单位单位 FPG 6 mmol ( 108 mg)3次，次，+2单位单位4种方案比较种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.