目前膀胱癌诊断和治疗中存在的争议问题评述概要

1、目前膀胱癌诊断和治疗中存在的争议问题评述夏溟 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院（ 100730）膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤 ,多年来在其诊断和治疗及预后判断方面一直 是泌尿界学者关注的热点。 分子生物学和微创外科技术的发展使得泌尿界同仁在 其诊断和治疗等各个方面认识不断的深入 ,同时对有些问题 ,尤其是一些新的诊断 和治疗方法使用存在争议 ,由此导致临床工作中会在使用这些新技术和新方法上 产生诊治过度或不足 .本文就目前膀胱癌诊治中存在的争议问题予以评述 ,供广大 泌尿界同仁参考。一.诊断方面1. 重视血尿的原因血尿是泌尿系疾病常见的临床症状 ,原因很多 ,其中膀胱癌是其重要的

2、原因之一 .膀胱癌的发病年龄越来越年青 ,我们发现最小年龄只有 14 岁,对 年青人出现血尿容易忽视膀胱癌的诊断 ,另外 ,一些职业性膀胱癌患者 ,早 期出现血尿更应该引起临床的注意 .应用 5- 氨基乙酰丙酸（ ALA ）荧光染色膀胱镜与普通白光膀胱镜相 比，可以发现更小的肿瘤、 卫星型肿瘤，甚至是原位癌。 Markus D Sachs 等通过对 115 例膀胱癌患者的研究，发现荧光染色膀胱镜可以提高肿瘤 的检出率，通过长期随访，这些患者的肿瘤复发率也显著降低。2. 早期诊断方法的应用虽然现代基因分子生物学技术发展很迅速 ,但是在临床上早期诊断的 方法仍然以细胞诊断水平为主 .近几年来,一些

3、分子生物学的标记 ,如 BTA, NMP22 及尿端粒酶活性和 p53 基因检测等 , 包括新发现的肿瘤标志物有 肿瘤相关胰蛋白酶和 BLCA-1 等 , 但敏感性和特异性不稳定 , 在非移行细胞泌尿系肿瘤患者中，尿脱落细胞学检查的特异性仍然很 高，但对病理类型预测能力很差， 同时该检查的敏感性对于不同类型的肿 瘤，比如腺癌、鳞癌等，差异较大，但总体来说，敏感性较差。膀胱癌与前列腺癌之间也有相关性。 Amar Singh 等人发现膀胱癌患 者，再发前列腺癌的危险性要比健康人高； 前列腺癌患者再发膀胱癌的危 险性也比健康人高。静脉尿路造影（ IVU ）作为经典的诊断方法，在许多泌尿系统疾病的 诊

4、断中仍有重要的作用。 有研究者提出应重新考虑在膀胱全切患者的术后 随访中， IVU 是否必要。但对于高复发风险的患者，或者是 B 超发现有 肿瘤复发迹象的患者，正规的 IVU 随访检查还是必要的。由于移行细胞 癌有多中心性的特点 ,膀胱癌患者易并发上泌尿系肿瘤 , 不可忽视 ,IVU 检 查很有意义 .Cis: 局限于上皮内的高分级肿瘤 , 具有平坦的非乳头状外观。 Cis 可以 局限性发生 ,可以弥散性发生 , 也可以与乳头状肿瘤伴随发生。 Cis 区域黏 膜变红,轻度抬高 ,但有时不能发现。 Cis 期肿瘤。 Cis 期肿瘤的诊断需要 膀胱壁多处活检与尿细胞学检查联合应用。3. 术前准确的

5、分期和分级 -危险度的客观评价 术前对膀胱癌患者进行准确的分期和分级对合理的治疗方法的选择 是不言而喻的问题 ,问题在于用什么样的方法 ? 分期的推荐手段 : 必需的 临床评估； TUR 以及双合诊；肿瘤基底部、前列腺部尿道、膀胱颈部活 检；胸部 X 线检查； CT,MRI,IVP 或者超声检查 。膀胱镜检查加活检病理 结果对确定诊断和组织类型分级很重要 . 对膀胱癌侵润的深度术前很难准 确评定 ,目前最好的方法是 CT.MRI 对了解盆腔淋巴结转移较准确 .必要时 可行腹腔镜盆腔淋巴结活检最精确 . 膀胱癌前列腺侵犯是一种常见情况， 这些患者出现淋巴结转移的几率也较高。 术前对膀胱癌患者行尿

6、道前列腺 活检，可以准确的发现是否有前列腺侵犯， 这些信息对手术方式的选择是 非常有帮助的。膀胱癌患者同时伴有肾积水是比较常见的现象，原因是多方面的。Georg C Bartsch 等发现，这种肾积水是一个独立的预测无复发生存预 后的指标。 如果肾积水是由于输尿管开口处肿瘤引起， 这类患者的预后较 好。危险度评价：低危组：单个,TaG1,直径w 3cm。高危组:T1G3,多中心，或 者高复发,Cis。中危组:所有其他类型肿瘤,Ta1,G12, 多发,直 径 >3cm 。Gx分化级别不能被评价;G1分化良好;G2分化中等;G3低分化/未分化。四.外科治疗决策的合理选择膀胱癌的治疗方法很多

7、,治疗的基本原则是尽可能彻底消灭肿瘤 ;尽可 能保留膀胱的功能 ;不能保留膀胱者 ,尽可能选择合理的尿流改道方式 .合 理选择的基础就是依赖准确的分期和分级 .一般来说 ,把膀胱癌分为浅表性 膀胱癌,浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌 . 浅表性膀胱肿瘤的特点 :Ta 期:肿 瘤局限于膀胱上皮内 , 具有乳头状外观 , 而且并不穿透黏膜固有层及逼尿 肌。 T1 期: 发生于上皮内 , 但穿透基底膜 ,侵犯固有层但并没到达逼尿肌。 在实际临床工作中 ,由于很难做到准确的分期和分级 ,在治疗上常常会产生 治疗过度或不足的情形 .1. TURBt 治疗Ta 期及 T1 期表浅性肿瘤的标准治疗为经尿道切除术

8、(TUR), 彻底切 除肉眼可见的肿瘤 ,包括肌层。对于所有的浅表性膀胱肿瘤 ,均推荐辅助性 灌注治疗来预防肿瘤复发以及进展。 辅助灌注治疗的选择主要是基于肿瘤 复发与进展的危险性。 浅表性膀胱肿瘤可以分为高危组、 中危组以及低危 组。低危组：单个,TaG1,直径w 3cm。高危组:T1G3,多中心,或者高复 发,Cis。中危组：所有其他类型肿瘤，Ta1,G12,多发,直径>3cm。对 于实体性低危 TaG1 病变的最佳治疗是彻底的 TUR 以及手术结束后 6h 内的灌注化疗 , 药物为 MMC 、表柔比星、 doxorubicine 。立刻灌注治疗 是标准方式 ,化疗药物是可选的。中危

9、膀胱肿瘤的治疗包括彻底的 TUR, 如果第1次TUR的彻底性可疑时，46周后可再次行TUR。低危肿瘤的 推荐治疗: 1. 彻底的 TUR。 2.化疗药物与手术后 6h 内灌注治疗。中危肿瘤的推荐治疗 :1. 彻底的 TUR 。2. 如果第 1 次 TUR 彻底性可 疑,46 周后再次行 TUR 。术后不超过 1 年的辅助灌注治疗 ,药物以及用 药方案可选。b辅助BCG免疫治疗,根据副作用的程度使用全剂量或者减 量。方案:维持治疗至少 1 年,3 年内可以选择性使用 BCG。高危肿瘤的推荐治疗：1.彻底的TUR。2. 46周后再次行TUR。术后辅 助 BCG 灌注免疫治疗 ,根据副作用的程度使用

10、全剂量或者减量。 维持治疗 方案:维持治疗至少1年,3年内可以选择性使用BCG ob根治性膀胱切除 + 尿流改道 （可选）, 或者 BCG 治疗失败后行根治性膀胱切除 + 尿流改道 （ 标准 ）.高分级表浅性膀胱癌（ T1G3 ）的治疗方法选择。一方专家认为应积 极行膀胱全切术，以取得最好的预后，另一方专家则认为初发时可先行电 切配合免疫灌注治疗（ BCG ），如果复发再考虑全切手术。另一部分为专 家组发言，主题为复杂性表浅膀胱癌的处理，认为普遍存在的问题是膀胱 全切时机的选择。2. 膀胱部分切除术膀胱部分切除术主要适宜用于局部浸润性膀胱癌的治疗，尤其适合肿 瘤体积大于 3cm ，位于膀胱顶部

11、和前壁等 TUR 不易切除的部位的肿瘤。 值得注意的是在首次进行膀胱部分切除的时候，膀胱周围不要广泛游离， 由于有复发的可能，给再次部分或全切膀胱带来解剖上的麻烦。 3全膀胱切除术要慎重 ,切除方法的合理选择根治性膀胱切除以及淋巴结清扫术是肌肉浸润性膀胱肿瘤治疗的标 准方式 （T2T4a,N0,M0）, 淋巴结清扫范围包括从真骨盆直到髂血管分 叉处。在一些特殊情况下 , 可以考虑伴随或者不伴随化疗的放射治疗结合 新辅助化疗和辅助化疗。或者保留膀胱的手术结合新辅助化疗和辅助化 疗。病变持续存在时可以考虑做补救性膀胱切除。 T4b 患者,需要保留膀 胱或者有其他严重并发症的患者 ,可以考虑伴随或者

12、不伴随化疗的放射治 疗。对不能控制的局部症状 , 可以实施姑息性放疗。患者可以实施个体化 辅助化疗。对于膀胱癌患者保留膀胱的手术对患者来说尤为重要，没有膀胱患 者，再好的尿流改道方式也会使生活质量明显下降。因此，泌尿外科大夫 一定要珍惜保留患者的膀胱。 然而珍惜患者的生命更重要， 所以也不能盲 目追求保留膀胱，一定要在彻底消灭肿瘤的基础上保留膀胱。为此，要求 一个每个泌尿外科大夫，一定要科学合理地把握好全膀胱切除的适应症， 正确选择最佳的治疗方法。 全膀胱切除近年来医疗条件和技术较好的单位 逐步开展腹腔镜， 甚至机器人辅助下行全膀胱切除术加尿流改道手术， 取 得良好的效果， 这些新技术需要外科

13、医生掌握复杂的腔镜操作技术和腔镜 下对解剖结构的熟悉过程， 需要有良好的训练规范。 有时临床上不能盲目 追求微创手术，避免把微创变成危害。更不能把微创变成重创。另外，腹 腔镜，机器人手术与开放手术比较，随具有减少术后镇痛药用量，术后恢 复时间短，微创等优点， 但是如果术者没有高超的手术技巧和丰富经验会 导致严重的并发症， 在肿瘤学治疗的安全性和功能效果的观察还需要长时 间的观察以确定其在泌尿外科中的地位。4尿流改道选择的原则全膀胱切除后，常需要采用胃，肠等替代膀胱的手术，以恢复膀胱贮 尿和排尿功能， 形式多样，理想的贮尿囊和尿流改道标准总是相同的， 即： 最接近于正常膀胱的生理功能：高容量，低

14、内压，无返流吸收，可控，恢 复尿道排尿，保护肾功能。有四种可选的方案 : 回肠膀胱术、原位膀胱替 代、可控性储尿囊、输尿管乙状结肠吻合术。每种手术方式都有优点和缺 点。目前倾向于原位可控膀胱替代术，是许多治疗中心的首选方案,在生活质量方面 , 其长期效果是满意的。可控是否能建立，取决于外括约肌功 能的保留。 该术式的最大缺点为夜间遗尿和尿道肿瘤复发， 约占 45% ， 故术前需常规行前列腺尿道活检。 对社会、 躯体以及功能活动仅有轻度影 响。比较复杂手术的禁忌证主要是精神性疾病、预期寿命短、肝肾功能损 害等。原位膀胱替代的禁忌证为前列腺部尿道 TCC 、膀胱颈部 （女性）广泛 的 Tis 、术

15、前高剂量的放射治疗、 复杂性尿道狭窄、术前存在尿失禁 （ 女性） 。 根治性膀胱切除术后尿流改道的建议 :a. 对准备行尿流改道的患者告知改 道的方式。 b 手术方式的确定必须与患者达成共识。三.术后化疗或放疗的意义术后辅助灌注化疗是必需的 , 但关于使用的化疗药物以及方案尚未达 到共识。灌注化疗的主要目的是预防肿瘤复发以及防止进展, 其中与临床关系最密切的是肿瘤复发。灌注化疗可以预防复发 , 但不能防止进展 , 而且 伴随有轻度的副作用。 卡介苗 （BCG） ，白细胞介素灌注免疫治疗效果好于 灌注化疗 ,灌注免疫治疗不仅可以预防复发 , 而且可以防止某些肿瘤发展 为肌层浸润 ,但 BCG 有

16、较大的毒性。 BCG 是高危肿瘤的首选药物。维持 治疗是必需的 ,但维持治疗的药物以及方案还没有共识。 BCG 灌注在美 国已经成为一种标准的治疗方法， 但是灌注剂量仍存在差异。 而欧洲及其 他许多国家，包括中国，主要以化疗药物灌注治疗为主，但化疗方法的选 择，比如术后即刻灌注化疗、术后单次灌注化疗、术后系统灌注化疗，仍 存在争议。目前，最关键的是灌注免疫或化疗药的选择依据，剂量，持续时间问 题存在很大争议。实际临床工作中，有些病人所有的药物都用过，还是复 发，有些病人从来没有进行灌注治疗也不复发， 对这类病人应该进行多中 心合作研究其肿瘤的生物学特性。系统的化疗可以使 70% 的转移性膀胱 移行细胞癌患者缓解 , 但很少能获得治愈 .化疗结果的预后因素包括碱性 磷酸酶 ,年龄60 岁,其他脏器转移等 .化疗后可以考虑手术 .现在的化疗方 案包括顺铂、紫杉醇、甲氨喋呤、长春新碱、二氟脱氧胞嘧啶核苷。转移 性疾病的治疗建议采用以顺铂为主的多种药物联合化疗。术后放疗效果如何也存在争议， 一般认为对高级