药用高分子----可降解材料

1、 生物可降解材料生物可降解材料小组成员：蔡迎清 刘璐 唐汉卿2014.12.19前言前言2014.12.19生物降解材料介绍生物降解材料介绍 生物可降解材料生物可降解材料 主要是指分子链中含有不稳定不稳定的化学键,在体内能被化学降解或酶解成小分子,且降解的中间产物或最终代谢产物与机体具有良好的生物相容性的高分子材料。 天然和改性天然生物可降解材料在现代药剂学中的应用,开发出具有特殊疗效的药物新剂型,在减轻病人的痛苦,提高生命质量中发挥着越来越重的作用,成为材料科学与药剂学研究的热点。2014.12.19不稳定的化学键不稳定的化学键 这些材料的特点是高聚物链中都含有可被水或酶分子作用的不稳定键（

2、labile bonds）,如: 酯键（酯键（COO），酰胺键（），酰胺键（CONH），），遇水易被水解；遇水易被水解； 酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，遇体内过氧类，遇体内过氧化物易被氧化降解；化物易被氧化降解； 偶氮键（偶氮键（-N=N-），），遇到偶氮还原酶发生偶氮键遇到偶氮还原酶发生偶氮键断裂等断裂等。 2014.12.19按来源分类按来源分类2014.12.19 生物可降解材料生物可降解材料 用于注射制剂与埋植制剂用于注射制剂与埋植制剂一方面可使药一方面可使药物达到物达到近似一级或零级释放近似一级或零级释放,另一方面药物另一方面药物释放结束后释放结束后,材

3、料在体内材料在体内代谢吸收或排出体代谢吸收或排出体外外,无需手术取出无需手术取出. 2014.12.19材料降解与药物从制剂中释出的机制材料降解与药物从制剂中释出的机制 材料降解与药物从制剂中释出的机制 1.降解材料的降解材料的类型、化学结构类型、化学结构; 2.水解或酶解反应动力学水解或酶解反应动力学 是优先是优先表面降解表面降解(非均一降解非均一降解),还是还是整体均一降解整体均一降解,或者二者兼之或者二者兼之; 3.剂型设计剂型设计药物是包埋整体系统药物是包埋整体系统,或者是包裹的储库系统或者是包裹的储库系统,或者是药物键接于聚合物或者是药物键接于聚合物.2014.12.19表面降解与本

4、体降解表面降解与本体降解 表面降解和本体降解是聚合物降解的两种基本形式 表面降解(surface degradation)降解只发生在材料表面,又称为非均匀降解(heterogeneous degradation) 本体降解(bulk degradation)聚合物内部与外部以同样的速率发生降解，又称均一降解（homogeneous degradation） 实际情况一般是两种降解机制兼而有之,只是某种机制占优势而已. 2014.12.19根据聚合物中不稳定键所处的位置不同，降解可分为根据聚合物中不稳定键所处的位置不同，降解可分为5 5种类型：种类型： 2014.12.19五种类型简介五种类型

5、简介类型类型1 ：不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子可溶性聚合物：不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子可溶性聚合物片段，包埋的活性剂片段，包埋的活性剂A释放；释放；类型类型2：不稳定键为支链并连有疏水基团：不稳定键为支链并连有疏水基团R，键断裂时释出疏水基团，键断裂时释出疏水基团R，导致，导致聚合物溶解与活性剂聚合物溶解与活性剂A释放；释放；类型类型3：聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出活性剂：聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出活性剂A与可溶性聚合与可溶性聚合物碎片。其大小取决于交联网络中可水解键的密度；物碎片。其大小取决于交联网络中可水解键的密度；类型类型4

6、，5：活性剂：活性剂A可直接连于聚合物的主链或支链，这两种类型又叫聚剂可直接连于聚合物的主链或支链，这两种类型又叫聚剂 .2014.12.19 第二节第二节生物可降解材料举例生物可降解材料举例2014.12.19天然高分子天然高分子 胶原胶原 胶原是人体内含量最丰富的蛋白质,胶原具有生物相容性和弱的免疫原性,为动物胶原用于治疗人类某些疾病提供了依据,并且具有高度亲水性、透氧性等优点。 1976年美国食品及药物管理局正式批准医用胶原材料应用于临床。胶原膜可解决非水溶性药物的局部给药问题,可将非水溶性药物颗粒均匀分散在胶原基质中,制成混合药膜型系统(又称整体系统)。2014.12.19胶原胶原 胶

7、原胶原Fujioka 等设计了高浓度胶原溶液的制备方法等设计了高浓度胶原溶液的制备方法, 首先将低浓度的溶液首先将低浓度的溶液冻干成海绵状冻干成海绵状, 然后再让胶原海绵吸水膨胀然后再让胶原海绵吸水膨胀, 经揉捏后可以得到质量分经揉捏后可以得到质量分数数30 %以上高浓度的均相的胶原凝胶。最后这种胶原凝胶成型为薄以上高浓度的均相的胶原凝胶。最后这种胶原凝胶成型为薄膜作为药物控制释放材料膜作为药物控制释放材料,以干扰素为研究对象以干扰素为研究对象, 发现发现72 h 内内, 干扰素干扰素均能以持续速度释放均能以持续速度释放, 并且其并且其释放速率随胶原凝胶的浓度增加而降低释放速率随胶原凝胶的浓度

8、增加而降低Kay等首先以胶原海绵为载体成功制备等首先以胶原海绵为载体成功制备5-FU或博莱霉素植入剂或博莱霉素植入剂,用用2种种植入剂治疗实行青光眼滤过术的家兔植入剂治疗实行青光眼滤过术的家兔,可以明显可以明显延长滤过泡的寿命和延长滤过泡的寿命和降低眼内压降低眼内压。2014.12.19壳聚糖 壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖是广泛存在于植物细胞壁和甲壳类动物及昆虫中的甲壳素脱乙酰化产物是广泛存在于植物细胞壁和甲壳类动物及昆虫中的甲壳素脱乙酰化产物, 其降解其降解产物无毒产物无毒, 且能被生物体完全吸收且能被生物体完全吸收, 还可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗溃疡还可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗溃疡, 可阻止或

9、减弱可阻止或减弱药物在胃中的刺痛作用药物在胃中的刺痛作用, 抑制癌细胞转移等。抑制癌细胞转移等。壳聚糖作为壳聚糖作为药物缓释材料的剂型药物缓释材料的剂型已有壳聚糖膜、壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒、壳聚糖已有壳聚糖膜、壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒、壳聚糖微囊、壳聚糖片剂或颗粒等。微囊、壳聚糖片剂或颗粒等。2014.12.19壳聚糖纳米粒子 壳聚糖纳米粒子壳聚糖纳米粒子壳聚糖纳米粒壳聚糖纳米粒子作为药物控释载体具有超微子作为药物控释载体具有超微小的体积小的体积, 是直径在是直径在10 500 nm 之间的固态胶之间的固态胶态粒子。壳聚糖膜纳米粒子制取目前多采用凝聚法态粒子。壳聚糖膜纳米粒子制取目前多采用凝

10、聚法或沉淀法、共价交联法、离子交联法、乳滴聚结法。或沉淀法、共价交联法、离子交联法、乳滴聚结法。Banerjee 等采用凝聚法制得了可用于蛋白质药物释放的交联壳聚糖纳米粒子。经静脉注射在老鼠、兔子体内后, 发现壳聚糖纳米粒可分布在心脏、肝、肾、囊尾、脊椎内且能在血液中保留血液中保留一定时间一定时间。Hu 等利用共价交联法制备了粒径介于50 400 nm 的壳聚糖/聚丙烯酸复合型纳米载体, 对胰岛素体外释放表明, 这些载药纳米微粒能提供10 d 的连续释放, 且具有pH 敏感特性敏感特性, 尤其适合用作药物在肠道内的控制释放。2014.12.19可降解合成大分子可降解合成大分子 聚丙交酯聚丙交酯

11、（polylactide）或聚乳酸或聚乳酸(polylactic acid,PLA) 研究与应用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于研究与应用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于CH2Cl2,CHCl3等有机溶剂等有机溶剂. 1977年开始用作控释药物的载体与医用手术缝线年开始用作控释药物的载体与医用手术缝线. 1997年被美国年被美国FDA批准用作药用辅料，用于制备批准用作药用辅料，用于制备注射用微球，微囊混悬剂。注射用微球，微囊混悬剂。2014.12.19聚乳酸化学结构聚乳酸化学结构 聚乳酸化学结构聚乳酸化学结构乳酸化学结构中有不对称碳原子，存在旋光异构。有乳酸化学结构中有不对称碳原子，存在旋光异

12、构。有D-聚乳酸，聚乳酸，L-聚聚乳酸和乳酸和D,L-聚乳酸。聚乳酸。前两种属高结晶度聚合物，结晶度在前两种属高结晶度聚合物，结晶度在37%左右，左右，Tm约约180，Tg约约67；而；而D,L-聚乳酸为无定形聚合物，聚乳酸为无定形聚合物，Tg约约57。无定形态的。无定形态的D,L-聚乳酸，成膜性能较好。聚乳酸，成膜性能较好。2014.12.19聚乳酸的用途聚乳酸的用途 聚乳酸的用途聚乳酸的用途 低分子量的低分子量的PLA 主要用于材料改性时的添加剂主要用于材料改性时的添加剂. 高分子量的高分子量的PLA一般分子量为几十万到几百万，一般分子量为几十万到几百万，主要用作人体支撑材料主要用作人体支

13、撑材料. 中等分子量（一般中等分子量（一般1万到万到10万），较适合作为药万），较适合作为药物的载体。物的载体。2014.12.19聚乳酸的合成聚乳酸的合成 聚乳酸的合成聚乳酸的合成 利用利用单体丙交酯单体丙交酯，在引发剂存在下开环聚合，主要引发剂，在引发剂存在下开环聚合，主要引发剂有四苯化锡，二乙基锡，锌酸锡等亲核物质，在有四苯化锡，二乙基锡，锌酸锡等亲核物质，在130-170，真空条件下聚合。，真空条件下聚合。2014.12.19聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸降解较快，降解速率与分子量大小，结晶聚乳酸降解较快，降解速率与分子量大小，结晶度高低有关。分子量高，结晶

14、度高的降解慢。度高低有关。分子量高，结晶度高的降解慢。 降解从无定形区开始，降解形成的短链段可重排降解从无定形区开始，降解形成的短链段可重排成结晶。随着降解过程，结晶度增高成结晶。随着降解过程，结晶度增高. 约约3周后结晶区开始降解，强度减弱，周后结晶区开始降解，强度减弱，60天左右，天左右，50%酯键断裂，但无失重现象出现。酯键断裂，但无失重现象出现。2014.12.19聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸水解聚乳酸水解最终产物最终产物为为CO2和水，和水，中间产物乳酸中间产物乳酸是人体正常代谢产物，故生物相容性好。是人体正常代谢产物，故生物相容性好。 高分子量的高分子量的L-聚乳酸埋植入人体后

15、，最初几天有聚乳酸埋植入人体后，最初几天有轻微的炎症刺激现象，随后完全消失，可能是降轻微的炎症刺激现象，随后完全消失，可能是降解过程的酸度增加所致。解过程的酸度增加所致。2014.12.19聚乳酸的应用聚乳酸的应用 聚乳酸的应用聚乳酸的应用 聚乳酸广泛用于制作微球，纳米球，微囊，纳米囊，棒状聚乳酸广泛用于制作微球，纳米球，微囊，纳米囊，棒状埋植剂等；埋植剂等； 作为经静脉与肌肉注射用的混悬剂；作为经静脉与肌肉注射用的混悬剂； 皮下植入，介入栓塞治疗等。皮下植入，介入栓塞治疗等。2014.12.19总结总结可降解聚合物材料在药物的缓释系统中, 其主要优点:能够减少给药次数, 改善患者顺应性,减轻患者痛苦;减少血药浓度的峰谷现象, 降低毒副作用, 提高疗效;增加药物治疗稳定性, 延长药物作用时间;避免某些药物对胃肠道的刺激性, 避免夜间给药。对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物, 可以降低药物免疫原性及宿主降解作用, 保持了生化药物的活性与高效性。本次PPT展示主要展示了生物可降解材料用于的一些基本性质、应用，并介绍了几个简单的例子。鉴于我们组没有学过材料方面的课程，可能展示的内容专业性不强，仅仅是介绍性质的PPT，大家有兴趣的话可以搜索相关文献加强相关方面的知识。2014.12.19参考文献参考文献杨立群，张