注射用水系统验证方案(打印稿)

1、 题目: 注射用水系统验证方案文件号： V-U-2800078 替代文件: 无 总页数: 79页 生效日期: 年 月 日批准： 目录一、概述 ··································· 3 二、关键组件划分原则 ·

2、;···························· 6 三、关键组件测试项目计划表 ···················

3、······· 6 四、纯化水、注射用水质量标准及检验方法 ··················· 14 五、参与验证人员的要求 ·················

4、83;········· 16 六、注射用水系统的安装确认 ························· 17 七、注射用水系统的运行确认 ·········

5、83;··············· 38 八、注射用水系统的性能确认 ························· 65 九、偏差分析 ····

6、3;··························· 69 十、注射用水系统再验证周期 ···················

7、3;····· 70 十一、风险识别 ······························· 70 十二、验证结论与批准 ·········&

8、#183;·················· 71 十三、附表 ·····························

9、83;··· 73 一、概述1、验证简介基因工程车间隶属齐鲁制药有限公司，位于历城区董家镇849号院内，新建生产线厂房编号为043 ，为基因工程车间043线，专用于生物制品的生产。该生产线拥有的洁净厂房和空调系统，以及注射用水系统和纯化水系统。生产区一楼分为4301冻干制剂生产线 （BT110），用于注射用重组人白介素-11的生产；4302 水针制剂生产线（BT120），用于重组人粒细胞刺激因子注射液的生产；4303 原液生产线I （BT210），用于重组人白介素-11原液的生产；三楼为4304 原液生产线（BT220），用于重组人粒细胞刺激因子原液的生产，分别设

10、有A/B级、C 级、D 级和一般控制区。厂房拥有独立的人流、物流通道，布局科学合理。主要公用工程系统有：注射用水系统、纯化水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、冷媒水系统、空调系统等。本次注射用水系统验证是水系统建成后、生产前的第一次验证。 2验证范围注射用水系统生产和使用的全过程, 包括注射用水制备、储存与分配。 3验证目的用文件证明当根据设计的操作方法和规程管理工艺用水系统时，系统能够稳定的生产出一定数量和质量的与预期设计相一致的注射用水。 调查并确认注射用水生产设备的运行性能，在运行过程中各项参数的变化是否符合设计要求。 检查并确认管路分配系统的安装符合GMP 要求；检查并确认该系统设备所用

11、材质、设计、制造均符合具体工艺生产用水和GMP 要求； 检查并确认设备的符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，并且符合设计要求； 确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正合格；检查并确认注射用水系统每个单元和整个系统运行是否能达到要求。 确认注射用水系统在规定周期内（35天）生产的纯化水质量情况。 确认各类清洗、灭菌是否有效，周期是否合适。4水系统简介验证的注射用水系统使用纯化水作为原料水，用蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。制得的注射用水用于无菌原料药生产配料，内包材清洗及清洁等。该系统由一台多效蒸馏水机，三 个储罐，四台卫生级水泵以及洁净管路系统组成，多效蒸馏水机产生的合格注射

12、用水经管道流入一号储罐，其中一号储罐又分为两条分配系统，分别为一楼两条制剂生产线和另外两个储罐供水，二号储罐和三号储罐分别为二楼和三楼供水。该系统通过PLC 实现自动控制。并有操作界面和记录仪，能够记录不同状态下的工艺参数。当系统出现故障时，系统报警并显示故障原因。 1 本套注射用水系统具有的特征a. 整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP 要求；b. 分配管路所有内壁均采用316L 不锈钢管及所有阀门隔膜阀，用TIG （钨极惰性气体保护焊接）自动轨迹焊接连接。注射用水整个系统采用密闭循环管路形式，能形成水的循环保温贮存和系统蒸汽灭菌。不锈钢循环管路外壁包有保温材料，其外表又覆盖有金属保护

13、层，在一定情况下可用纯蒸汽湿热灭菌。 c. 注射用水贮罐采用316L 不锈钢制作，罐壁为抽真空隔热保温，外表覆盖有金属保护层。循环泵采用卫生级316L 不锈钢耐高温泵，浸水部分电抛光并做钝化处理。 2 主要技术参数蒸馏水机产水量：3000kg/h，蒸馏水出水时温度为85-98； 循环水温度大于65。 蒸馏水出水电导率小于1S/cm; 细菌内毒素小于0.25EU/ml。 3 制水原理供水泵将原料水纯化水由增压泵泵入多效蒸馏水机。工业蒸汽由蒸汽管道进入一效预热器的壳程，与管程的纯化水热交换，冷凝后进入一效预热器的壳程，再次与壳程的纯化水热交换后由一次凝结水管路排出。纯化水由水泵进入冷凝器管程再进入

14、预热器的管程，温度达到125以上进入蒸发器管程蒸发，经汽水分离的纯气再给二效做加热源，冷凝后即为蒸馏水，在压差的作用下进入冷凝器，再通过管道进入贮罐贮存。没有蒸发和分离的浓水经浓水出口进入下一效再次蒸发。 5、验证计划本次验证为该水系统安装完成后的第一次验证。计划按以下三步程序进行：（1）注射用水系统安装确认（IQ ）设备安装调试完成后进行该项工作。主要进行设备、设施的实际安装情况的检查，检查 与设计情况是否相符且能否在运行中符合要求。 （2）注射用水系统的运行确认（OQ ）设备与管道安装确认完成后进行该项工作。主要进行设备与管道的试运行，检查设备和管道的运行状况，各项技术参数的范围，系统的渗

15、漏情况，出水水质的情况。（3）性能确认（PQ对正常运行的注射用水系统产水水质连续进行35天连续运行监测，水点包括：水机出水口，总送水口，总回水口，所有用水点。其中水机出水口、总送水口，总回水口天天取样，其他用水口每周至少检测一次。TOC 水机出水口、总送、总回每周至少一次，其他水口TOC 在35天内至少检测一次。水质确认周期结束，对产水水质情况进行汇总分析，通过对每个用水点的取样情况进行分析，并选取总送、总回进行数据汇总，了解该系统产水水质变化的趋势，进行周期小结，确认该系统是否能够持续的生产出符合质量标准的注射用水（4）注射用水系统消毒验证本注射用水系统消毒采用121过热水循环循环1小时。包

16、括：注射用水循环系统。 （5）验证过程结束，数据分析及结论得出。 6验证可接受的标准：安装确认和运行确认应符合要求。 各水口的水质符合规定的标准。 系统能达到80度以上保温贮存或65度以上循环保温贮存要求，确认回水温度、压力值。 7. 时间安排：第一阶段注射水系统安装确认：从 年 月 日至 年 月 日 第二阶段注射水系统运行确认：从 年 月 日至 年 月 日 第三阶段注射水系统性能确认：从 年 月 日至 年 月 日关键组件产品质量直接影响系统的系统内的一个组件如果出现运行，控制，数据记录故障，因此而产生的影响将直接影响到产品的质量。二、关键组件划分原则A. 直接接触产品的组件。B. 组件的数据

17、记录是属于批记录，批放行数据和其它GMP 文件的一部分。 C. 组件用于关键数据（质量属性和关键的运行参数）的记录，控制和连锁。D. 组件控制关键工艺部件，如果这些关键工艺部件不进行控制将影响到产品质量的持续性、重复性和有效性。E. 如果组件发生故障或报警，将直接影响到产品质量，并且组件的下游部件无法检测的对产品的影响。F. 组件用于维持产品的质量。 G. 组件用于调整或校准关键组件。三、关键组件测试项目计划表注：属于OQ 范畴的测试内容将在OQ 中体现。 表一：设备 表二：仪表 表三：管道 四、纯化水、注射用水质量标准及检验方法 1. 纯化水质量标准根据2010版药典的要求制定本企业纯化水标

18、准如下： 2. 注射用水的质量标准根据2010版中国药典的要求制定本企业注射用水的内控标准，注射用水的质量标准如下： 五、参与验证人员的要求参与本次验证员工均为以后正常生产时的员工，在上岗前已经经过设备生产厂家的操作培训，并按照企业培训大纲的要求，经过了GMP 培训，安全知识培训，岗前培训等，以后将定期进行GMP 、工艺规程、岗位标准操作规程、设备操作规程等培训。 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日六、注射用水系统的安装确认 1. 技术资料的确认1.1合格标准：文件资料清单所列文件均齐全。1.2测试方法：根据本方案表中所列文件资料清单进行逐一确认。1.3结果：见

19、文件资料清单 文件资料清单 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 2. 安装所需仪器仪表的确认 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日5流程及主要设备安装确认5.1 安装流程确认标准：应与设计图纸一致，流程能够满足纯化水制备与分配的相关要求。检查方法：对照设计图纸，根据实际检查的结果，在图纸中相应的位置划“”，并签字确认。 结果：见附件（ 2 ） 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 5.2主要设备安装确认检查纯化水系统所有单体设备的安装是否符合工艺要求，其材质与制造是否符合GMP 要求。设备清单： 结论： 检

20、查人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日 4. 设备基本信息确认4.1合格标准：设备的制造商、型号、设备的主要技术参数与设计标准一致。 4.2测试方法：依据本方案表中内容进行逐项确认。 4.3结果：见下表 1 多效蒸馏水机结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日2 一号储罐分配系统1循环泵 3）一号储罐分配系统2循环泵 4 二号储罐供水循环泵 5 三号储罐供水循环泵 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日6）一号注射用水储罐 7）二号注射用水储罐 8）三号注射用水储罐 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年

21、月 日 9 热交换器9.1）一号储罐分配1回水换热器 9.2）一号储罐分配2回水换热器 .3）二号储罐回水换热器 9.4）三号储罐回水换热器 9.5 ）BT110外准备降温换热器9.6）BT110洗衣间降温换热器 9.7）BT110清洁间降温换热器 9.8）BT110配料间降温换热器 9.9）BT120配料间降温换热器 9.10）BT120清洁间降温换热器 9.11）BT120洗衣间降温换热器 9.12）BT120外准备降温换热器 9.13）BT210蛋白粗提间降温换热器 9.14）BT210蛋白粗提间升温换热器 9.15）BT210纯化三降温换热器 9.16）BT210纯化外准备降温换热器

22、9.17）BT210纯化配料间升温换热器 9.18）BT220纯化外准备降温换热器 9.19）BT220纯化配料间升温换热器 9.20）BT220蛋白粗提降温换热器 9.21）BT220纯化二升温换热器 9.22）BT220纯化三降温换热器 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 10）储罐呼吸器 10.1）一号储罐呼吸器 10.2）二号储罐呼吸器 10.3 三号储罐呼吸器 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 5设备材质确认5.1合格标准：确认设备材质与设计要求一致。5.2测试方法：根据所列部件及材质要求清单，检查厂家提供的使用材料的

23、材质证书、检验报告，进行逐一确认。 5.3结果： 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 7管路分配系统的安装确认 确认循环、水平布置的管道材质及安装符合GMP 要求。 确认管道的试压符合GMP 要求。确认分配管路系统安装有取样阀且布置合理。 系统管路钝化处理符合要求。 1）阀门、管道选用316L 不锈钢。2）管道的连接和试压纯水输送管道应用TIG （钨极惰性气体保护焊接）自动轨迹焊接连接，内壁光滑。用注射用水进行试压，应符合要求。3）系统的处理（清洗、钝化）：按要求进行系统清洗、钝化处理。确认处理记录完整并附后。 系统管路： 结论： 检查人： 日期： 年 月 日

24、复核人： 日期： 年 月 日 8注射用水水系统的清洗、钝化：结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 9. 纯化水系统中仪器和仪表的校验标准：均应按规定进行校验，且在校验效期内。 检查方法：检查校验标签。 结果：见附件（7 ） 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 10取样点代号的确认 11安装检查结果分析评价:安装检查结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价, 如不合格, 必须及时通知改进直至检查合格。如有偏差分析及纠正措施记录在偏差分析项。 设备安装结论：检查人： 复核人：年 年月 日 月 日 日期： 日期： 七、注射用水系统的运行确认

25、 1、人员培训的确认1.1合格标准：所有参与本次验证的人员均已接受了本次验证方案的培训1.2评价方法：查阅培训档案，确认是否已对所有参与本次验证的人员进行了本次验证方案 的培训。1.3结果：见人员培训确认表 表：人员培训确认表 结论：检查人： 年 月 日 复核人： 年 月 日。 2、文件确认2.1合格标准：各项标准操作规程完整齐备且为最新规程。2.2确认方法：根据下表进行逐一核对，详细列出文件的名称、编号、生效日期。2.3结果：见文件确认表 文件确认表 结论： 检查人： 年 月 日 ； 复核人： 年 月 日。 3、验证用仪器仪表的确认 结论：检查人： 年 月 日 ； 复核人： 年 月 日3、系

26、统运行确认 1目的：1 系统运行可实现自动控制 2 各项技术指标符合设计要求 3 每步操作均运行正常 2运行确认的程序1 清洗干净所有的贮罐、管路，检查并确认无泄漏处； 2 检查并确认供水管路循环有水，且原料水罐加满水； 3 检查并确认所有的水泵按规定的方向运转；4 检查并确认蒸汽发生器、蒸馏水机中液位达到设定值； 5 检查并确认工业蒸汽的压力达到设定值； 6 检查并确认蒸汽发生器运行正常； 7 检查并确认多效蒸馏水机运行正常；8 检查并确认循环管路系统水温始终在80以上保温； 9 检查并确认循环管路系统水温始终在80以上循环； 3主要设备的运行确认 1 多效蒸馏水机<1>检查设备

27、的运行情况，包括电导率仪、电磁阀、二位三通阀、温度表显示、流量计、压力表等运行是否正常，检查指标包括电压、电流、供水供气（汽）压力等。 <2>检查设备管路情况，管路、阀门、密封圈等是否有泄漏等缺陷，必要时更换。 <3>检查水泵工作情况，运转是否正常，是否按设计规定方向运转等。 <4>检查阀门和控制装置工作是否正常。 <5>检查各蒸发器及蒸馏水温度情况。 检查结果记录于附件 2 原料水供水泵 结论： 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 5储罐及分配系统运行确认 储罐系统运行确认目的：评估和确认WFI 储罐运行满足用户和设计要

28、求. 接受标准：符合用户和设计要求。描述: WFI贮存和分配系统设计1台水箱用于贮存和缓冲WFI 使用。水箱设计液位自动控制。贮罐设计容积6000L ，缓冲能力为2000L 。贮罐材质和结构应利于清洁, 避免污染. 设计喷淋球保证罐顶部完全湿润. 贮罐水位设置确认 检查系统报警和联锁是否符合要求。检查确认生产参数：液位、水泵出水压力、回水流量、回水电导率、供水能力。 检查确认最大用水量时生产参数的变化。 储罐及循环管路的消毒温度控制确认。 WFI 补水测试： 系统在自动运行模式，人为模拟WFI 水箱液位低于高液位设置，蒸馏水补水阀将自动打开，当水位达到高高设置液位，补水阀自动关闭。 结论：检查

29、人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日5 过滤器完整性确认5.1合格标准：疏水性精密过滤器（0.2m ），流量：0.04 0.38ml/min. 5.2测试方法：依据过滤器完整性测试操作规程现行版。 5.3完整性测试仪校验记录：完整性测试仪校验记录表结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日5.4 结果： 结论：检查人： 年完整性测试打印条粘贴处：月 日 ； 复核人： 年 月 日。 清洗球测试 测试方法：启动循环系统，调节回水压力为1.5bar, 回水流量为2.1 m3/h，观察灌顶表面是否完全湿润。 罐顶被完全湿润吗？ 是 （ ） 否 （ ） 结论：检查

30、人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 3 储罐一分配系统1供水循环泵 储罐一分配系统2供水循环泵 储罐二供水循环泵 储罐三供水循环泵 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日4）管路系统的运行确认 4.1 水压试验 4.1.1目的通过向设备和管道系统充水加压，在加压中及加压后，观察设备或管道系统有无渗漏、破裂，或明显变形的一种检验方式，主要是检查压力容器承压部件的强度和严密性，检查设备的完善程度，暴露缺陷，以避免带有严重缺陷的压力容器承压部件投入运行或继续运行。 4.1.2测试步骤依据管道压力测试规范。 4.1.3验收标准试验压力为工作压力的1.5倍

31、无可见的变形、裂纹，无泄漏。 试验过程中无异常的响声。 4.1.4测试结果：1 蒸馏水机系统管路 2 注射用水储罐一分配系统1供水管路 注射用水储罐一分配系统2供水管路 注射用水储罐二分配系统供水管路 注射用水储罐三分配系统供水管路 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 注射用水储罐一 注射用水储罐二 注射用水储罐三 结论：检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 注射用水回路热交换器运行确认目的：评估和确认热交换器操作和运行满足用户和设计要求. 接受标准：符合用户和设计要求。描述: 热交换器应有足够的能力保证满足使用要求, 热交换器材质和结构应利于清洁, 有效避免污染. 热交换器设计为双重功能, 正常运行时, 维持分配回路WFI 运行温度(85; 过热水消毒时加热