大剂量甲氨蝶呤静滴后四氢叶酸钙解救方案的探讨

1、    大剂量甲氨蝶呤静滴后四氢叶酸钙解救方案的探讨         大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）是防治儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）髓外白血病和全身巩固强化治疗的有效措施，国内外对静脉注射(静注)HDMTX后何时开始四氢叶酸钙（CF）解救尚未统一。我们参照目前小儿急性白血病诊疗建议1，对其中二种不同时间开始的解救方案，即总剂量3g/m2 HDMTX在12h静脉滴注(静滴)完毕施药36h后进行CF解救（简称方案）及在24h静滴完毕施药36h后进行CF解救（简称方案）进行了比

2、较。对象和方法1一般资料1.1对象：1998年5月1999年2月住院ALL患儿17例，年龄3.416.0岁，平均7.4岁，男11例，女6例，标危组9例，非标危组8例，均处于完全缓解（CR）期，应用HDMTX+CF巩固治疗和防止髓外白血病。标危诊断根据小儿急性白血病诊疗建议1。1.2HDMTX+CF疗法：于巩固治疗休息13周后，血、尿常规正常，肝、肾功能正常，骨髓均为增生活跃或明显活跃者开始治疗，每10d 1疗程，共3个疗程。在17例患儿中，13例患儿分别接受方案 1次，共13例次；以后再进行的2个疗程采用方案，共26例次。另4例患儿只接受方案1次。MTX 3.0gm2，总剂量的1/6（最大量为

3、500mg）作为突击量在30min内快速静脉滴入。余量在12h或24h内滴入。突击量MTX滴入后第1小时,行“三联鞘注”(甲氨蝶呤、地塞米松及阿糖胞苷) 1次，剂量和用法依照小儿急性白血病诊疗建议1。对44小时点血清浓度小于1.0molL病例,CF每次 15mg/m2，每6h 1次，首剂静注，以后口服或静注，共67次；对44小时点血清浓度超过1.0mol/L病例，解救至血清浓度小于0.1molL2。治疗当天给50g/L碳酸氢钠35 ml/kg,静滴,使尿pH值7。用HDMTX当天及后3天需水化治疗(3000ml.m-2.d-1)。同步予长春新碱（V）+泼尼松（P）7d或6-巯基嘌呤（6-MP）

4、7d。1.3血标本采集：采集开始静滴MTX后第23，44，68小时静脉血2ml（上述接受3个疗程的13例患儿在进行第二次方案时，只采集第44，68小时静脉血2ml）。1.4脑脊液采集：采集上述13例患儿在方案、第1次方案开始静滴MTX后1，24h脑脊液2ml各1次。1.5MTX浓度检测：采用免疫偏振荧光法（FPIA）。1.6不良反应观察：采用世界卫生组织(WHO)毒性标准分级。如在10天后不良反应仍在级或级以上者，认为将影响下一疗程化疗。2统计学处理双侧t检验和2检验(Yates校正法)。结 果1血液和脑脊液中的药物浓度1.1血药浓度：药物静滴即将结束前的血清浓度称为稳态血清药物浓度(Css)

5、。二种方案在静滴23小时点血清药物浓度差异有显著性（P<0.01）（该点浓度超过16mol/L与长期生存有关3）。反映MTX在体内排泄情况的指标44小时点和68小时点的血MTX浓度，二种方案差异有显著性（P<0.01），在方案中无一例在44小时点血MTX浓度超过1.0mol/L或在68小时点超过0.1mol/L,但方案中分别在44小时点有3例，68小时点有2例超过上值(表1)。1.2脑脊液药物浓度：二种方案在1小时点的脑脊液MTX浓度差异未见显著性（P>0.05），都达到了0.1mol/L的细胞毒性浓度，但在24小时点脑脊液MTX浓度差异有显著性（P<0.01）(表1)

6、。表1各时间点血、脑脊液MTX浓度(mol/L，<"xx1 (881 bytes)" src="/med/cano/201003/20100316195231459" 12 14>±s)标本采集部位和时间方案方案P值例数MTX浓度例数MTX浓度静脉血23小时点130.84±0.171735.28±9.76<0.0544小时点130.12±0.07300.91±1.12<0.0568小时点130.05±0.02300.25±0.28<0.05脑脊液1小时点1

7、30.54±0.35130.38±0.24>0.0524小时点131.02±0.5212*2.07±0.76<0.05     注：*由于方案中有1例在第二次采集脑脊液时，样本呈血性而放弃检测 2不良反应和CF解救剂量二种方案中均有级以上的不良反应发生，主要发生肝毒性和粘膜炎，二方案间差异无显著的统计学意义（P>0.05），均在10d内肝功能恢复正常或在级以内。二种方案都采用CF，每次15mg/m2，共67次。在方案中44小时点血清MTX浓度超过1.0mol/L有3例，68小时点血清MTX浓度超过

8、0.1mol/L有2例，通过进一步MTX浓度监测，CF解救次数分别为9，12和15次，后者最终发生了级以上的粘膜炎伴周围血三系细胞减少。此外，还观察到发热、头痛、皮疹等不良反应，但最大毒性均在级以内，不影响下一疗程化疗。讨 论我们认为优化HDMTX治疗方案的一个原则是：在尽可能保证足够长的药物作用时间和减少CF解救剂量的前提下，一定程度的药物不良反应不会影响10天后的化疗。本研究中我们发现方案由于能使脑脊液保持长时间高浓度的MTX，提示方案比方案可能产生更大的髓外抗白血病细胞作用。Wolfrom等4的长期观察也证实了这点，他们观察到采用12g/m2剂量，静滴4h，36h后CF解救的长期EFS还

9、不及1gm2剂量，静滴36h，48h后CF解救的给药方式。这是一个十分重要的结论，包括欧洲BFM协作组5在内，绝大多数国际上先进的儿童ALL治疗中心已采用了24h HDMTX持续静滴方案。延长静滴时间、推迟CF解救以提高疗效时，不良反应也随即增加，观察方案的不良反应是本研究的主要目的之一。由于在研究中对MTX排泄延迟的患儿及时进行了干预，在44h超过1.0mol/L的3例患儿，2例在68小时点小于0.1mol/L；2例在68小时点大于0.1mol/L的患儿，只有1例最终发生了严重的不良反应。另一方面，在评价各种HDMTX给药对ALL长期无病生存影响时，CF的给药方式影响不容忽视。因为当CF解救

10、HDMTX引起不良反应时，也一定程度地减低了MTX对肿瘤细胞的细胞毒作用，故在排除HDMTX+CF可能对下一疗程化疗的影响时，应避免过多的CF解救。进一步通过推迟CF开始解救时间(如MTX用药后42或44h)以加强MTX的细胞毒作用值得观察和研究。单就本研究而言，只要通过合理的水化、碱化尿液和药物浓度检测能保证方案的HDMTX+CF化疗的安全。 作者单位：叶辉（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）顾龙君（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）陈静（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）薛惠良（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）童宇

11、红（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）钱娟（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）张力（上海第二医科大学附属上海儿童医学中心200127）参 考 文 献1，孙桂香，李齐岳. 小儿白血病诊疗建议. 中华儿科杂志, 1993, 31:285-287.2，Masson E, Relling MV, Synold TW, et al. Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo: a rationale

12、 for high-dose methotrexate. J Clin Invest, 1996, 97：73-80.3，Evans WE, Crom WR, Abromowitch M, et al. Clinical pharmacodynamic of high-dose methotrexate in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1986, 314: 471-477.4，Wolfrom C, Hartmann R, Fengler R, et al. Randomized comparison of 36-hour intermediate-dose versus 4-hour high-dose methotrexate infusions for remission induction in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1993, 11: 827-833.5，Reiter A, Schrappe M, Lu