多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系的研究进展

1、多发性骨髓瘤发病机制及其与 MIP-1a 关系的研究进展 多发性骨髓瘤（MM）是一种来源于 B 细胞系常见的恶性血液疾病，在所有肿瘤中的发病率为 1%,在血液肿瘤 中占 10%1。其特征是异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，使人体发生骨髓功能衰竭和溶骨性破坏，还能生产由大量单克隆免疫球蛋白，由现本周蛋白尿， 引起肾损害、 免疫异常、 由血、 贫血、 骨痛等症 2 。而多数 MM患者都伴有高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等病变，即多发性骨髓瘤骨病 （MBD） 。机体内骨骼系统是由破骨细胞 （OC）和成骨细胞（OG）相互作用达到动态平衡维持的。成骨细胞、破骨细胞、 MM 细胞等可表达并分泌生成骨细胞抑制因子

2、和破骨细胞活化因子，它们共同作用促使 MBD发生。巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由 MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨 细胞代谢增加的活化因子，可分为 MIP-1民、MIP-1B 两种。 MIP-1a 不但具有活化破骨细胞功能，同时还能抑制成骨细胞。本文将对 MBD的发病机制及其与 MIP-1a 的关系研究进展作一综述。 1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制 破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生 成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织 新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症 1.1 骨破坏亢进 1.1.1 细胞核因子KB受体激活因子（RA

3、NK）/配基（RANKD系统 RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细 胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由 OB、骨髓基质细胞、激活的 T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和 RANKL结合，破骨细胞表面的 RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致 OC 数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接 与骨髓基质细胞接触，诱导产生 RANKL,也可以由 MM细胞 自身产生RANKL实验研究证实： 正常人骨髓浆细胞不表达 RANKLE表达很弱，而 MM 患者 RANKL 的表达则很

4、容易检测到。即常人的RANK虚达远远低于 MM患者.而溶骨破坏程度与 RANKL表达呈正相关关系。 1.1.2 保骨素（OPG） OPG 由破骨细胞分泌，能够拮抗 RANKL 通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM 细胞能够大量产生 syndecan-1 分子，通过 OPG肝素结合区，使 OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制 OPG的产生。通过实验证明小鼠 OPG 的表达过度会引起成熟 OC 减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引 起小鼠骨质疏松。 1.1.3 MIP-1a 巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由 MM 细胞产生的，能促使骨保护素

5、水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为 MIP-1a、MIP-1B 两种。 MIP-1a 最早被发现于 LPS刺激小鼠的巨噬细胞上清液中，是趋化因子 B亚家族的一员, 因具有多种功能而受到广泛关注。MIP-1a能通过 RANKL/RANK 系统，激活 OC,引发骨质破坏，还能作用于整合素VLA4,使 IL-6 表达亢进。MIP-1民的研究近况请参考下一章节。 1.1.4 基质衍化因子 1a（SDF-1a）/CXCR-4 SDF-1a主要由血管内皮细胞和骨髓基质细胞产生，受体 为 CXCR-4SDF-1 的受体在单核细胞、造血干细胞、恶性浆细胞、淋巴细胞均有表达。SDF-1 在 MM 患者

6、中显著升高， 可能与 BcL-2 相关旁路抑制破骨细胞凋亡及对破骨细胞前体细胞的有关。 1.1.5 血管内皮生长因子（VEGF* VEGF是由骨髓瘤细胞分泌的在 MM 的发展过程中起着 至关重要的作用。IL-6 刺激骨髓瘤细胞生成 VEGFVEGF既可直接活化 OC,又可通过活化 IL-1B、TNF-B 间接活化 OC。此为 VEGF还能促使瘤细胞转移和在体外诱导 OCo有实验证 明阻断骨桥蛋白和 VEGF可完全消除骨吸收，说明 VEGF能促 进 OC 骨吸收 1.2 成骨抑制 1.2.1 Wnt 信号途径 人类遗传性骨病证实骨量调节过程与 Wnt 信号途径关 系密不可分，增加 Wnt信号亦能

7、使骨量增加。细胞外的 Wnt 信号途径拮抗剂有两大类：通过与 DKK 家族部分结合；与 FRPs 直接结合， 使成骨细胞分化障碍、 功能受到抑制， 成骨缺陷并溶骨亢进。国外文献报道，MM 细胞能够表达 DKK1,MBD 患者骨髓血浆和外周血 DKK1mRNA 水平明显增高，与骨质溶解破坏关系密切。 1.2.2 Runx-2 Runx-2 的作用是使间充质干细胞（MSCs）向 OB分化的一种转录因子，是 MSCs 向 OB分化不可或缺的细胞因子。研 究证实 MM 细胞能显著抑制 Runx-2 活性，使 OB 生成减少。敲除MM 小鼠体内 Runx-2 基因，可致使 OB 激活和骨质形成障碍。 1

8、.3 多发性骨髓瘤与 MIP-1民 在 MM患者血清中的一些细胞因子，其表达是增加的， 如 MIP-1a、TNF-a、IL-3 等，而这些因子在导致多发性骨髓瘤骨病中破骨细胞活化及成骨细胞功能抑制有些密不可分的关系。 目前， 关于MIP-1a在多发性骨髓瘤中的作用机制的研究是大多数骨髓瘤研究的热点， 已有研究表明， MIP-1a 能激活 OC,当 MIP-1a与其受体结合后，能增加 RANKL的表达，而增加的 RANKL也能与其受体结合，通过多条信号通路的传导作用，能促进 BMSCs 的分化，形成更多的 OC,进而增强溶骨作用，引起溶骨性损害。不仅如此，MIP-1a与糖尿病、肾病等多种疾病有着关系，目前还有研究发现，MIP-1a 在 OB 的功能抑制中也有作用，但其作用的具体机制不明。 在 MM发病中，还有其他因子发挥着作用，如骨硬化蛋 白、IL-11 等，有研究发现，骨髓瘤骨病患者骨髓液上清水平与骨髓瘤骨病分期、B2-微球蛋白相关，提示骨硬化蛋白在骨髓瘤中也发挥着重要作用， 并且与骨髓瘤预后相关。 而这两种因子在骨髓瘤发病中之间是否有联系，其作用的分子机制又是如何，将为 MM患者的防治开拓新思路，并为 MIP-1a