新一代心血管药物氨氯地平的合成

1、2006年1月Jan.2006化 学 工 业 与 工 程CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING第23卷 第1期 Vol.23 No.1文章编号:1004-9533(2006)01-0088-05新一代心血管药物氨氯地平的合成刘鹤超,冯亚青(天津大学化工学院,天津300072)摘要:介绍了新一代高效心血管药物氨氯地平的合成方法,以及国内外的生产现状。重点介绍了氨氯地平合成过程中的关键步骤:二氢吡啶环的两类成环反应,即Hantzsch反应和Michael加成成环反应。并通过具体实例比较了不同氨基保护的Hantzsch反应合成路线和Michael加成成环反应合成路线的优劣

2、势及工业应用前景。关键词:氨氯地平;合成;1,4-二氢吡啶中图分类号:R972 文献标识码:ASynthesisofNewAnt-iHypertensiveDrugofAmlodipineLIUHe-chao,FENGYa-qing(SchoolofChemicalEngineeringandTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China)Abstract:Inthispaper,varioussynthesizingmethod,medicalmechanism,productivesituationathomeandabroadofamlo

3、dipinearereviewed.Thekeystepinthesynthesisofamlodipine,cyclizationofthe1,4-dihydropyridinebyMichaeladditionreactionandHantzschreactioninwhichdifferentamineprotectivegroupswereused,areillustratedindetails.Bycomparingtheadvantagesanddisadvantagesofthetwodifferentprocesses,thefeasibilitiesofindustriala

4、pplicationisdiscussed.Keywords:amlodipine;synthesis;1,4-dihydropyridine 氨氯地平(amlodipine)又名络活喜,化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4二氢-3,5-吡啶二羧酸酯,是美国辉瑞公司(Pfizer)于20世纪90年代开发的一种用于治疗心血管疾病如心绞痛、高血压和充血性心肌停搏的长期钙通道阻滞剂,该药是美国FDA心肾顾问2委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。其化学结构式如下:氨氯地平的合成过程中,关键步骤是二氢吡啶环的成环反应,该步反应可以通过Hant

5、zsch反应或Michael加成反应实现。111 通过Hantzsch反应成环下式是制备氨氯地平通常采用的路线:收稿日期:2004-10-11作者简介:刘鹤超(1980-),男,河北衡水人,硕士研究生。:022)E31辉瑞公司已经在中国申请该药的行政保护,保护期截止到2007年3月,目前国内只有大连辉瑞制药有限公司生产该药。因此,研究该药的合成工艺,开发技术路线合理、成本低廉的合成工艺具有重要的现实意义。1 氨氯地平的合成第23卷第1期刘鹤超等:新一代心血管药物氨氯地平的合成 89式中:R1,R2为氨基保护基。该反应的机理为:邻氯苯甲醛的醛基首先与B-二羰基化合物(Ò)的活泼氢进行亲

6、核加成反应,脱水生成双键得到缩合产物。氨基巴豆酸甲酯(Ñ)的活泼氢与缩合产物11111 用叠氮基保护4双键进行加成反应;氨基与羰基加成、脱水生成吡啶环化合物(Ó)。(Ó)被水解或还原脱去保护基得氨氯地平。按保护基团的不同,有以下几条路线。叠氮化合物(Òa)与氨基巴豆酸甲酯(Ñ),邻氯苯甲醛进行Hantzsch反应得到1,4-二氢吡啶衍生物(Óa),其中化合物(Òa)可以通过叠氮化钠与2-氯乙醇反应制得。该Hantzsch反应以甲醇作溶剂,三种原料的摩尔比为110B110B110,回流反应18h,即可得中间体(Òa)

7、。将叠氮基还原为氨基可用以下方法:以甲醇和盐酸做溶剂,加入锌粉,在室温下进行还原,也可在室温下,用Pd/CaCO3做催化剂,通入氢气直接还原。该路线的总收率为19%,由于叠氮11112 用邻苯二甲酰基保护5采用具有邻苯二甲酰亚胺保护基的衍生物(Òb)与氨基巴豆酸甲酯(Ñ),邻氯苯甲醛进行Hantzsch反应,其中化合物(Òb)可以通过苯酐和乙醇胺反应制得。该Hantzsch反应以甲醇做溶剂,回流反应18h,可得中间体(Ób)。水解脱保护基,采用将产品溶于甲胺的乙醇溶剂,室温下搅拌反应8h,得到收率25%的氨氯地平。该方法易操作,但收率低,产品成本高。90

8、 化 学 工 业 与 工 程2006年1月11113 用苄基保护6式中:Bn为)H2C采用氨基被两个苄基保护的衍生物(Òc)进行Hantzsch反应,该化合物可以通过苄氯与乙醇胺反应制得。Hantzsch反应以异丙醇作溶剂,3种原料的摩尔比为110B110B110,回流反应20h得中间体11114 用三苯甲基保护8(Óc)。(Óc)在室温、0135MPa,以Pd/C为催化剂,用氢气还原18h脱去苄基得到氨氯地平,收率10%。辉瑞公司的合成路线用一个苄基和一个甲基作保护基团。该路线加氢需昂贵催化剂,成本高。7采用氨基被三苯基甲基保护的衍生物(Òd)进行Ha

9、ntzsch反应,其中化合物(Òd)可以通过氯代三苯甲烷和乙醇胺反应制得。该Hantzsch反应以甲醇作溶剂,回流反应10h得到中间体(Ód),然后加入苯磺酸的水溶液,回流反应3h得到氨氯地平,收率7%。该路线易操作,但收率低,成本高。第23卷第1期刘鹤超等:新一代心血管药物氨氯地平的合成99111115 使用卤代物进行Hantzsch反应X为卤素,使用卤代衍生物进行Hantzsch反应,将3种原料以110B110B110的摩尔比溶解到异丙醇中,回流反应20h可得中间体(Óe)。将此中间体和六甲撑三胺溶于乙腈中,温度控制在45e50e,回流反应40h即得中间体(&

10、#212;)。再将该中间体溶于正丁醇,加入苯磺酸,回流反应45min水解可得氨氯地平,收率22%。该路线步骤多,反应时间长,收率低,成本高。1011116 用吡咯衍生物的形式保护氨基R1,R2为C1C4烷基取代基,本路线是将氨基转化为吡咯环进行保护,其优点在于,吡咯环较为稳定,即使在强碱条件下,取代反应也能以高收率(90%)进行,而且很容易通过羟胺的作用将吡咯基转化为氨基,而不影响相邻的酯基。化合物(Óf)可以通过乙醇胺和丙酮基丙酮通过成环反应制得。该Hantzsch反应进行的条件为:三种原料以110B110B110的摩尔比溶解于异丙醇中,回流反应20h得中间产物(Óf)。

11、然后将(Óf),盐酸羟胺和三甲胺以110B2010B1010的投料比溶于异丙醇,回流反应415h得氨氯地平,收率为53%。该路线大大高于其他Hantzsch反应路线的收率,但是制备原料操作步骤较多,产品需用柱色谱进行分离操作难度大。112 通过Michael加成反应成环式中:R1,R2为氨基的保护基团,该反应类似于Hantzsch反应。92 化 学 工 业 与 工 程112006年1月通过该方法合成氨氯地平的具体路线如下:该反应路线中,化合物(Õ)可以通过乙醇胺和苯酐反应制得。然后将制得的化合物(Õ)和乙酸铵溶于甲苯中,回流反应4h得化合物(Ö),反应过

12、程中,用分水器将生成的水排出。将生成的化合物(Ö)和二羰基化合物(×)溶于乙醇中,回流反应20h得化合物(Ø),水解反应如11112所述。氨氯地平收率为54%,该路线与Hantzsch反应路线相比,特点在于在反应过程中,中间体(Ö)生成后,以固体的形式从反应体系中析出,从而省去了提纯步骤,可以直接获得高纯度产品。该路线收率较高且操作简单,是一条易于工业化的合成路线。64andpharmaceuticalcompositionscontainingthemP.EP:0060674A1,1982-09-22.BAEKUHYEON,KIMHYEONGGEUN,

13、KIMJIHAN,etal.MethodforpreparationamlodipinebesylateP.KR:00217240,1999-06-03.5ARUNKUMARPUROHIT,BRAHMADERCHILUDESAL,BALASAHEBDASHRATHSHETE.Processforthepreparationofant-iischemicandant-ihypertensivedrugamlodipinebesylateP.US:2004044218A1,2004-03-04.CAMPBELLSIMONFRASER,CROSSPETEREDWARD,STUBBSJOHNKENDR

14、ICK.Dihydropyridineant-iischemicandantihypertensiveagents,processesfortheirproduction,andpharmaceuticalcompositionscontainingthemP.EP:0089167,1983-09-21.7SIMONFCAMPBELL,PETERECROSS,JOHNKSTUBBS.2-(Secondaryaminoalkoxymethyl)dihydropyfidinederivativesasant-isichemicandantihypertensiveagentsP.US:457729

15、09,1986-02-25.8JERIHAALENKA,COPARANTONDR,FURLANBORUT.Aprocessforthepreparationofamlodipine9benzenesulphonateP.EP:0599220A1,1994-06-01.VERECZKEYGYOERGYIDONATH,BLASKOGABOR,SIMIGGYULA,etal.ProcessforthepreparationofadihydropyridinederivativeP.US:6046337A1,2000-04-04.10YOUNG-HO,KIMNAM-DU,LEEKYUNG-IK,etal.Method11forpreparingamlodipineP.US:2002132834A1,2002-09-19.LAURACOPPL,YOLANDAGASANZGULLEN,JULLOCAMPONPARDO.Intermediateforthesynthesisofamlodipine,aprocessforthecorrespondinguseP.US:62 结论氨氯地平作为新一代治疗心血管疾病的药物,具有优良的药效,应用前景广阔,研究开发适合我国工业化的合成路线具有可观的社会效益和经济效益。氨氯地平的合成过程中,二氢吡啶环的合成是反应的关键步骤,也是造成产品