基本用药在感染性疾病中的应用课件

1、基本用药在感染性疾病中的应用第一篇以PK/PD理念优化抗菌治疗策略临床如何用好抗生素？ 正确的经验性治疗 正确的对待患者群体 正确的分析病原学 正确的把握药物特性、剂量和疗程 正确的考虑单用还是联合以PK/PD理念优化抗菌治疗方案内容 抗菌药物PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程与抗生素疗效相关的药代动力学参数有-血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积（AUC）-血浆中药物的峰浓度（Cmax）-药物的半衰期（T1/2）-药物表现分布容积（药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值）

2、4.03.53.02.52.01.51.00.50.00 10 20 30 40 时间h血药浓度mg/lPKPD理论的应用抗感染药物定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有+MIC：MIC50、MIC90+亚MIC防耐药突变选择窗（）杀菌效应作用的时间（包括PAE）病原菌的清除率PKPD理论的应用抗感染药物PK/PD理论可帮助优化给药方案、提高疗效，减少毒副作用，并能延缓细菌耐药的产生PKPD理论的应用抗感染药物 血药浓度致病菌4-5倍MIC时，杀菌效果基本饱和。 抗菌作用与药物在体内浓度超过药物对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间

3、相关。 fTMIC时间依赖抗菌药物浓度依赖抗菌药物血药峰浓度越高，清除致病菌作用越强。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax/MIC，AUC/MIC0AUC:MICTMICCmax:MICTime(hours)MIC时间依赖性抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲线下面积；Cmax：高峰血药浓度浓度依赖性浓度浓度依赖性浓度-时间依赖性分类浓度依赖性（长PAE）时间依赖性（短PAE）浓度-时间依赖性（长PAE）PK/PD参数AUC24h/MICCmax/MIC%TMICAUC24h/MIC药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、达托霉素青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红

4、霉素、磷霉素四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺抗菌药物按PK/PD分类Ambrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86抗菌药物PK/PD 优化指标 最佳细菌清除 PK/PD 值最佳临床疗效 PK/PD 值氨基糖苷类AUC0-24/MIC Cmax/MIC AUC0-24/MIC:80-160- AUC0-24/MIC:50-100 Cmax/MIC8青霉素TMIC40-50%40-50%头孢菌素类TMIC60-70%45-100%碳青霉烯类TMIC40%50-75%喹诺酮 类 AUC0-24/MIC 30

5、-20035-250多黏菌素AUC0-24/MIC 50-65不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值抗菌药物PK/PD 优化指标 最佳细菌清除 PK/PD 值最佳临床疗效 PK/PD 值万古霉素AUC0-24/MIC 86-460400-600利奈唑胺AUC0-24/MIC TMIC50-8040%达托霉素AUC0-24/MIC Cmax/MIC388-53759-94不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53抗菌药物最佳PK/PD 参数靶值替加环素AUC/MIC7a，13

6、ba.肠杆菌科细菌腹腔感染; b. CAP内容 抗菌药PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对 浓度依赖性抗菌药物：在安全剂量范围内，可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 时间依赖性抗菌药物：延长%TMIC方法：延长输注时间提高给药频率增加给药剂量timeEffectPK/PD不同PK/PD特点药物提高药效的方法增加每次日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。延长点滴时间或持续给药对%TMIC的影响MICMICTMIC-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高；但%TMI

7、C只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。增加每次给药量对%TMIC的影响JohnShopkins感染性疾病诊断与治疗药物剂量和给药间隔氨苄西林/舒巴坦1.5-3gIVQ6h亚胺培南0.25-0.5gIVQ6-8h哌拉西林/他唑巴坦3.375gIVQ6h头孢吡肟2gIVQ8h头孢他啶12gIVQ8h抗生素常规剂量和给药间隔严重和耐药菌感染抗生素剂量和给药间隔药物剂量和给药间隔氨苄西林/舒巴坦3gIVQ4h亚胺培南1gIVQ6-8h哌拉西/林他唑巴坦3.375gQ4h滴注4h；4.5gQ6h滴注4h头孢吡肟2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注头孢他啶2g负荷量30min，此后6.0g持续滴

8、注内容 抗菌药PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对危重症患者个体化剂量面临着两大挑战Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. 抗生素1. 危重症疾病2. 细菌影响抗生素PK特征敏感率降低，影响抗生素PD特征药物的PK特点受以下因素影响 药物的表观分布容积（Vd） 药物的血浆蛋白结合率 药物清除率（肝肾功能）挑战1:危重症疾病对抗生素药动学的影响 Vd：药物体内分布近似容积 Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L) 相同Dose, Vd ，

9、Concs表观分布容积（表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂量）决定初始剂量（负荷剂量）血浆血浆组织组织组织组织血浆血浆Vd MIC)(N=361)DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定义研究DALI研究启示:危重症患者中抗生素剂量策略 危重症患者感染特点： 与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变 危重病患者更易发生耐药菌感染 标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险 采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者预后可能是必要的Roberts JA, et al. Lance

10、t Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83. 挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率敏敏感感率率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80%ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%)ICU和非ICU来源的鲍曼

11、不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80%李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.挑战2 2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株；MIC增加导致抗生素达到其PK/PD阈值的暴露量也增加常规敏感、中介和耐药的判断方式，可能不适用于危重症患者重症患者抗菌药物PK特点改变，可能 敏感折点接近于中介或耐药 即使折点落在敏感范围，也仍有可能未达到在危重症患者中的PK/PD目标 使用标准剂量方案可能会增加剂量不足的发生概率Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-5

12、09. TMIC（1,2,4,8,16,32,64）的目标达成率100%-0%个体化治疗 MIC 血药浓度 计算AUC/MIC, Cmax /MIC, TMIC 达到PK/PD标准 参考文献小结 与普通患者相比，部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变，标准抗生素剂量方案用于危重症患者不太可能达到最佳PK/PD目标，进而极有可能增加了临床治疗失败和/或耐药的风险 需采用个体化方案优化危重症患者中抗生素剂量，即基于细菌MIC，和PK/PD目标，制定相应的抗生素剂量方案，以提高治疗成功率 多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状 联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床

13、意义 联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！n2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告报告显示：抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落nNature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世纪发生” Keiji Fukuda在报告前言中写道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Glo

14、bal Report on surveillance耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达68%68%414123,000 23,000 死亡死亡/ /年年 1 1架巨型喷气式飞机坠机架巨型喷气式飞机坠机/ /周周在美国，每年有：在美国，每年有： 世界其他地区的评估数据与此类似世界其他地区的评估数据与此类似3 3个威胁级别个威胁级别1818种耐药菌种耐药菌year%耐药率2005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐药监测铜绿假单胞菌耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（

15、对碳青霉烯类的耐药率（%）46碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌 CRECRE=c carbapenam-arbapenam-r resistant esistant e enterobacteriacaenterobacteriacae CPECPE=c carbapenamase-arbapenamase-p producing roducing e enterobacteriacaenterobacteriacaeCRE XDRCRE XDRCHINET 2005CHINET 20052014 CRE2014 CRE的比例逐年上升的比例逐年上升中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 200

16、8;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。百分比*2013年卫生部监测网血培养结果(155940) 多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状 联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义 联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐研究共纳入研究共纳入6262项研究，其中项研究，其中包括：包括： 1313项随机对照研究项随机对照研究 3434项回顾性队列研究项回顾性队列研究 1515项前瞻性观察性研究项前瞻性观察性研究Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 3

17、8:000000对重症感染及休克患者，对重症感染及休克患者，联合治疗可明显降低患者死亡率联合治疗可明显降低患者死亡率组别组别休克重症休克/重症单药单药死亡率死亡率96/188(51.1%)32/64(50.0%)128/252(50.1%)联合联合死亡率死亡率177/422(41.9%)34/128(26.6%)211/550(38.4%)OR(95%CI)OR(95%CI)0.56(0.39-0.83)0.33(0.15-0.74)0.51(0.36-0.72)P P值值0.00430.00670.0002结论：对高风险及危及生命的感染，联合治疗更好结论：对高风险及危及生命的感染，联合治疗更

18、好Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000000单药单药vsvs联合治疗联合治疗MDRMDR、EDREDR和和PDRPDR不动不动杆菌感染的系统性回顾分析杆菌感染的系统性回顾分析Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9对对KPCKPC感染，联合治疗的死亡率显著低感染，联合治疗的死亡率显著低于单药治疗于单药治疗Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;

19、58(4):2322-8. P P = 0.018 = 0.018随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者累积生存率明显优于单药治疗患者 Kaplan -MeierKaplan -Meier生存评估模型显示，随着时间的推移，采用生存评估模型显示，随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者累积生存率确诊为BSI后的时间(天)P=0.003Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2

20、322-8. 多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状 联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义 联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐联合用药的适应证联合用药的适应证1. 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2. 单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。3. 需长疗程治疗，如某些侵袭性真菌病，结核和非结核分枝杆菌。4. 毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。2015版抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果协同作用协同作用相

21、加作用相加作用无关作用无关作用拮抗作用拮抗作用联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免拮抗作用拮抗作用1 112121+1=21+1=21+1=11+1=11+111+1 8mg/LMIC 8mg/L时，含有粘菌时，含有粘菌素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具有治疗优势有治疗优势具体的药物联合方案推荐具体的药物联合方案推荐以氨基糖苷类抗生素为基础的联合方案：以氨基糖苷类抗生素为基础的联合方案：首选联合方案：阿米卡星首选联合方案：阿米卡星+ +多粘菌素；其次是：氨基糖苷

22、类抗生素多粘菌素；其次是：氨基糖苷类抗生素+ +碳青霉烯类抗生素、氨基糖碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素苷类抗生素+ +氟喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素氟喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素+ +替加环素、庆大霉素替加环素、庆大霉素+ +氨曲南、阿米卡星氨曲南、阿米卡星+ +四环素类抗生素四环素类抗生素 以碳青霉烯类抗生素为基础的联合方案：以碳青霉烯类抗生素为基础的联合方案：碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素+ +多粘菌素、碳青霉烯类抗生素多粘菌素、碳青霉烯类抗生素+ +氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素+ +替替加环素、碳青霉烯类抗生素加环素、碳青霉烯类抗生素

23、+ +氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素以替加环素为基础的联合方案：以替加环素为基础的联合方案：替加环素替加环素+ +碳青霉烯类抗生素、替加环素碳青霉烯类抗生素、替加环素+ +氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素以多粘菌素为基础的联合方案：以多粘菌素为基础的联合方案：多粘菌素多粘菌素+ +碳青霉烯类抗生素、多粘菌素碳青霉烯类抗生素、多粘菌素+ +替加环素、多粘菌素替加环素、多粘菌素+ +氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素1.Lee GC,et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012 Dec 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimic

24、rob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13. 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素碳青霉烯类+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯碳青霉烯类抗生素等多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素替加环素联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素两药联合用三药联合中国鲍曼不

25、动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2012;92(2):76-86.一项前瞻性研究，比较亚胺培南联合替加环素(TIC)与亚胺培南联合舒巴坦(SIC)治疗XDR-AB引起的VAP疗效。成人VAP患者接受亚胺培南/西司他丁500mg q6h联合舒巴坦1.5-2.0g q6h治疗，此方案治疗3天无效者纳入SIC组(n=56)，给予亚胺培南/西司他丁（根据患者肌酐清除率调整每日剂量）延长输注时间至3小时，并联合标准剂量的替加环素，疗程至少10天。主要研究终点：30天住院生存率，死亡危险因素等。Jean SS,et al. J Microbiol Immunol Infect.2015 Aug

26、 14. pii: S1684-1182(15)00819-1. 抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或碳青霉烯类碳青霉烯类( (亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南) )或或-内酰胺内酰胺/-/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或氨基糖苷类氨基糖苷类1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci 2011;24(1):522.Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.XDR-GNBXDR-GNB感染的抗菌药物选择感染的抗菌药物选择p多粘菌素类多粘菌素类p舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦及含舒巴

27、坦的合剂p碳青霉烯类碳青霉烯类p四环素类抗菌药物四环素类抗菌药物p替加环素替加环素p氨基糖苷类氨基糖苷类p磷霉素磷霉素 ThiolaThiola等建议使用多粘等建议使用多粘菌素和亚胺培南联合治菌素和亚胺培南联合治疗，认为这样可以避免疗，认为这样可以避免单一治疗出现的耐药性单一治疗出现的耐药性Thiolas A,et al. Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1354-8.舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦及含舒巴坦的合剂p因因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆

28、菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/ /舒巴坦，国内多使用舒巴坦，国内多使用头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。p通常舒巴坦的剂量不超过通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/4.0g/天，对天，对MDRABMDRAB及及XDRABXDRAB感染国际上推荐感染国际上推荐可增加至可增加至6.0g/6.0g/天，甚至天，甚至8.0g/8.0g/天。天。p肾功能减退患者，需调整给药剂量。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦治疗舒巴坦治疗XDRABXDRAB感染常与替加环素、米诺

29、环素、碳青霉烯类感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g 3.0g （头孢哌酮（头孢哌酮2.0g2.0g舒巴舒巴坦坦1.0g1.0g）q8hq8h或或q6hq6h，静脉滴注。，静脉滴注。氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦敏感率低于头孢哌酮舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/ /舒巴坦，国内应用少。舒巴坦，国内应用少。碳青霉烯类碳青霉烯类p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。p通常碳青霉烯类不单用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。p有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4

30、mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。p常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。pPK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。70对于对于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 1mg/LMIC1mg/LMIC4mg/L4mg/L时可采用联合时可采用联合治疗方案治疗方案可通过下列方式：可通过下列方式：碳青霉烯类高剂量、

31、延长输注方案碳青霉烯类高剂量、延长输注方案建议与另一种活性化合物联合使用建议与另一种活性化合物联合使用Daikos & Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.当当1mg/LMIC1mg/LMIC4mg/L4mg/L时时71耐碳青霉烯肠杆菌科细菌耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当当MIC8mg/LMIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达，碳青酶烯类治疗失败率高达75%75%Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682.1515项研究中项研究中5050例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPECPE感染结果感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml)患者例数治疗成功患者例数治疗失败患者例数治疗失败率(%)总数小计b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52.对于对于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 MIC8mg/LMIC8mg/L时失败率高，时失败率高，不推荐联合不推荐联合Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8