干扰素治疗慢性乙肝ppt课件

1、认识乙肝的本质，了解免疫治疗2021年年12月月单纯的病毒复制并不损伤肝脏单纯的病毒复制并不损伤肝脏慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫去除给慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫去除给肝细胞带来的损伤肝细胞带来的损伤免疫系统免疫去除不彻底是乙肝治疗的困难所在免疫去除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫去除期：去除与病毒的较力病毒占上风复发去除力占上风治愈胜利乙肝的自然演化史针对乙肝的本质，针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之免疫调控与直接抗病毒兼而有之干扰素的抗病毒治疗干扰素的抗病毒治疗干扰素的发现源于对病毒的干扰素的发现源于对病毒的“干扰干扰 1957年Alick I

2、saacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚实验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质干扰素图中标志者为图中标志者为Isaacs干扰素的生物学作用干扰素的生物学作用 直接抗病毒作用直接抗病毒作用 免疫调理作用免疫调理作用 抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用抗肝纤维化作用干扰素抗病毒治疗的作用机理干扰素抗病毒治疗的作用机理干扰素干扰素免疫细胞免疫细胞乙肝病毒乙肝病毒肝细胞肝细胞干扰素的免疫抗干扰素的免疫抗病毒作用病毒作用干扰素干扰素乙肝病毒乙肝病毒肝细胞肝细胞干扰素的直接抗干扰素的直接抗病毒作用病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化干扰素的免疫调理作用干扰素的免疫调理作用 干扰

3、素可以病毒标志物抗原的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1 干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞NKs 的活化，加强其功能2Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858.J Exp Med 1978;147:131433.抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBc干扰素的免疫调控抗病毒作用干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞免疫系统活化干扰素的开展演化的第一次飞跃干扰素的开展演化的第一次飞跃纯化技术纯化技术 1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共

4、同进展人类白细胞干扰素现知为干扰素的纯化 1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆胜利并发表于Science杂志 1990年 Pestka等与Genentech协作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素 注： Genentech为罗氏努力于生物工程技术的子公司The History of Interferon: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter干扰素开展过程中的第二次飞跃干扰素开展过程中的第二次飞跃聚乙二醇化聚乙二醇化PEG 突破普通干扰素的局限突破普通干扰素的局限普通干扰素的局限性普通干扰素的局限性 血清浓度动摇大 过顶峰浓度导致能够

5、较重的不良反响，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏去除率高 血清半衰期短2 至 5 小时 易被免疫系统识别 临床疗效不理想ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化：提高药物的临床有效性聚乙二醇化：提高药物的临床有效性 添加药物的溶解度 添加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的动摇，降低不良反响 改动药物的分布，降低肾脏去除率，延伸药物半衰期，减少用药频率聚乙

6、二醇化使稳定的血药浓度成为能够聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为能够时间时间血清程度血清程度大剂量大剂量 普通干扰素普通干扰素 1 周周常规剂量普通干扰素常规剂量普通干扰素 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567干扰素抗病毒临床运用的开展干扰素抗病毒临床运用的开展 1988年 FDA同意罗扰素 由罗氏消费的IFN-用于锋利湿疣的治疗 1991年 FDA同意干扰素用于治疗非甲非乙型肝炎现知为丙型肝炎 1992年 干扰素成为第一个被 FDA同意用于乙型肝炎治疗的药物 2002年 FDA同意聚乙二醇干扰素 -2a用

7、于丙肝的治疗 2005年 FDA同意聚乙二醇干扰素 -2a用于乙肝的治疗干扰素都有哪些选择？干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素聚乙二醇干扰素-2b商品名：佩乐能第二代长效干扰素聚乙二醇干扰素-2a商品名：派罗欣长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势普通干扰素治疗慢性乙肝的特点普通干扰素治疗慢性乙肝的特点 优势 两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 缺乏 较低的继续应对率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点0510152025

8、30应对率应对率* (%)4.5 MIUIFN -2a180 g 聚乙二醇干扰素-2a (派罗欣)12%28%n = 51n = 46应对的概念为：e抗原血清学转换Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003. 与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 较核苷类似物更高的应对率，更低的复发率部分患者停药部分患者停药后复发后复发部分患者停药部分患者停药后出现效果后出现效果Lau et al. AASLD 2004 PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰

9、素体内活性越高PEG分子外形:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代第一代PEG干扰素干扰素 : 小分子线小分子线性性PEG干扰素干扰素12KD第二代第二代PEG干扰素干扰素: 大分子支链大分子支链 PEG干扰素干扰素40KD两种聚乙二醇分子的差别两种聚乙二醇分子的差别聚乙二醇化聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡体内、体内生物活性的平衡当当PEG分子量添加分子量添加体外药物活性体外药物活性体内药物活性添加体内药物活性添加体外药物活性体外药物活性不能代表体内不能代表体内药物生物活性药物生物活性 Bailon P, et al. Bioconjug

10、Chem 2001;12:195202.聚乙二醇聚乙二醇PEG 分子量添加分子量添加 (kDa)体内细胞增殖体内细胞增殖 (x 103/mm3)细胞培营养析相当于天然分子的细胞培营养析相当于天然分子的% 1620181412108642020406080体内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性根据体重确定剂量根据体重确定剂量聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2a 2固定剂量固定剂量为冻干制剂为冻干制剂每次注射前需求溶解每次注射前需求溶解为稳定的水溶液为稳定的水溶液PFS可供直接注射可供直接注射两种聚乙二醇干扰素的差别两种聚乙二醇干扰素的差别1. PEG-Intron. PDR . 56

11、th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b 1两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差别两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差别PegIntron Product Information020406080100120140160180基因型 (1型或非1型)病毒载量年龄ALT程度组织学变化人种 体重利巴韦林剂量美国和非美国人性别体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小Roche data on file.体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响 80kg 010203040SVR (%) 42.86% 40% 50n=50n=7n=49 42.86% 3组均为PEG-IFN -2a40KD派罗欣 治疗组，Fishers 准确检验P=0.9514派罗欣 丙肝中国注册临床实验基于丙肝基于丙肝的临床研的临床研讨讨体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效Schering Corporation, data on fileManns et al., Lance