抗生素培训课件

1、抗生素培训课件 第六章 抗生素Antibiotics 分类 按化学结构可分为 内酰胺类四环素类氨基糖甙类大环内酯类和其它类 按来源 生物合成发酵 化学全合成 半合成方法 第一节 内酰胺类抗生素 -内酰胺抗生素的分类 经典 青霉素西林类Penicillins 头孢菌素类Cephalosporins 非经典的-内酰胺抗生素 碳青霉烯Carbapenem 青霉烯Penem 氧青霉烷Oxypenam 单环的-内酰胺Monobactam 结构特征 立体化学 稠合环不共平面沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠 一青霉素及半合成青霉素 又名苄青霉素青霉素G Penicillin G 青霉素的结构特征 由

2、-内酰胺环四氢噻唑环及酰基侧链构成 -内酰胺类抗生素的作用机理 选择性 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G的活性比拟高 性质 1酸性 pKa265-270临床以其钾盐或钠盐供药用但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定易被水解失效因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末 2稳定性 强酸条件 弱酸条件 碱性条件和酶 醇和胺 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素 羧基酯化在体内缓慢释放Benzylpenicillin 青霉素的缺点 对

3、酸不稳定 只能注射给药不能口服 抗菌谱比拟狭窄 对G效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反响 细菌对抗生素的耐药机制 1使抗生素分解或失去活性 2使靶点发生改变 3细胞特性的改变 4细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞 过敏原 外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入残留量 内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产贮存和使用过程 -内酰胺环开环聚合 交叉过敏 二半合成青霉素 半合成青霉素的一般合成方法 1耐酸的半合成青霉素 2耐酶的半合成青霉素 3广谱的半合成青霉素 Penicillins 的构效关系 阿莫西林Amoxicillin 氨苄西林钠 Ampicillin Sodiu

4、m 氨苄西林钠水溶液不稳定 二头孢菌素类 结构特点 母核 四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链 -氨基己二酸单酰胺 头孢菌素稳定性 结构改造的位置 7位酰胺侧链 7-氢原子 以甲氧基取代可以增加对 内酰胺酶的稳定性从而增加 -内酰胺环的稳定性 氢化噻唑环中的硫原子 对抗菌活性有影响 3位上的取代基 影响药物的药代动力学性质提高活性 2半合成头孢霉素的一般合成方法 头孢氨苄Cefalexin 先锋霉素头孢力新 头孢羟氨苄 Cefadoxil 结构改造的位置 过敏反响 比Penicillins过敏反响发生率低不引起交叉过敏反响 因为没有共同的抗原簇-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻

5、嗪基生成以侧链R为主的各异的抗原簇 即只要侧链不同就不可能发生交叉过敏反响 头孢菌素的换代 第一代 六十年代初开始上市敏感菌主要有溶血性链球菌和其它链球菌 第二代 抗酶性能强用于对第一代产生耐药性的G- 抗菌谱广 第三代 对G的抗菌效能普遍低于第一代对G-的作用较第二代强抗菌谱扩大耐酶性能 第四代 3位带正电荷的季铵基正电荷增加药物对细胞膜的穿透力具较强的抗菌活性 2头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 立体异构和活性 CisTrans 40100倍 稳定性 光照顺式向反式异构体转化 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟有50转化为反式异构体4小时后可到达95的损失 需避光保存 在临用前

6、加注射水溶解后立即使用 三非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂 Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors 克拉维酸钾Clavulanate Potassium棒酸 内酰胺酶抑制剂 奥格门汀 Clavulanic Acid Amoxicillin Clavulanic Acid的抗菌活性微弱单独使用无效 常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐moxicillin细菌所引起的感染 第二节 四环素类Tetracycline Antibiotics 四环素Tetracycline 理化性质 酸碱性两性化合物 含有酸性

7、的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 和金属离子的反响 半合成四环素 第三节 氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside Antibiotics 第四节 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics 红霉素 Erythromycin C的活性较弱只为A的15而毒性那么为5倍 B 活性低毒性大 红霉素结构改造 水溶性前药-成盐 酯类前药 半合成衍生物 第五节 其它抗生素 氯霉素 Chloramphenicol 立体化学 理化性质 水解性 强碱性pH 9以上氯水解 强酸性pH 2以下酰胺水解 前药成酯 琥珀氯霉素注射液 棕榈氯霉素无味氯霉素 氯霉素的合成 复习题 1 抗生素按化学结构

8、可分为哪几类 2 试说明-内酰胺类抗生素的结构特征及分类 3写出青霉素的化学结构及其作用机制指出青霉素化学结构中哪局部结构不稳定青霉素为什么不能口服注射剂为什么制成粉针剂 4 氨苄西林阿莫西林在化学结构上有何区别改良了青霉素的什么缺点 5 头孢菌素类与青霉素类相比化学结构中的母核有何不同 6 头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同 7 头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在使其具有广谱和耐酶的特点 8 试说明氨基糖苷类大环内酯类抗生素的结构特征举出两例常用药物名称 9氯霉素结构中含有几个手性碳原子其中那种光学异构体有活性 交叉诱导结晶法 四元环骈六元环 的环张力较小C2C3的双键可与 N-1的

9、未共用电子对共轭 提高稳定性的方法 C-7位侧链C-3位取代基 是决定抗菌谱的基团可扩大抗菌谱提高活性 7位侧链上引入亲脂性基团如苯环 噻吩含氮杂环并在3位引入杂环可扩大抗菌谱并增强抗菌活性 头孢唑林 Cefazolin 头孢噻啶 Cefaloridine 头孢氨苄 Cefalexin 头孢羟氨苄 Cefadroxil 头孢拉定 Cefradinel 7位酰胺基的 位引入亲水性基团SO3HNH2COOH可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如果同时改变3位上的取代基用-CH3-Cl或含氮杂环取代除改良口服吸收外还扩大了抗菌谱 氯碳头孢 Loracarbef 头孢曲松 Ceftriaxone 头孢他啶 C

10、eftazidime 头孢匹罗 Cefpirom 头孢吡肟 Cefepime C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物使口服吸收更好对一些G-活性更强 耐酶和广谱 甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环内酰胺抗生素 羟基烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 铁离子形成红色络合物 铝离子形成黄色络合物 多西环素强力霉素 美他环素甲烯土霉素 链霉素 Streptomycin 用于临床的氨基糖苷抗生素主要有由链霉菌产生的抗生素例如链霉素卡那霉

11、素及半合成的阿米卡星等由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素小诺米星等 麦迪霉素 红霉素 螺旋霉素 D-苏式- - -N- 羟基甲基 -羟基-对硝基苯乙基-22-二氯乙酰胺 1干扰细菌细胞壁合成如青霉素类和头孢菌素类 2损伤细菌细胞膜如多粘菌素合短杆菌素 3抑制细菌蛋白质合成如利福霉素氨基糖甙类四环素类和氯霉素 4抑制细菌核酸合成如利福平灰黄霉素 5增强吞噬细胞的功能头孢地嗪 抗生素杀菌机制 青霉素类Penicillins 头孢菌素类Cephalosporins 非典型的-内酰胺类抗生素 一青霉素Benzylpenicillin 青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala竞争性地和酶活性中心以