多巴酚丁胺对冬眠心肌灌注、代谢及功能的影响及其临床意义

1、    多巴酚丁胺对冬眠心肌灌注、代谢及功能的影响及其临床意义        【摘要】目的探讨多巴酚丁胺负荷试验（DST）对冬眠心肌灌注、代谢和功能的影响及其临床意义。方法结扎猪冠状动脉左前降支制作心肌冬眠模型。20只猪在冠状动脉结扎前的非缺血阶段作为对照组，然后按缺血程度分成中度和重度缺血的心肌冬眠分别为甲组和乙组，每组各10只。采用DST“唤醒”冬眠心肌，测量各试验阶段心肌灌注（MBF）、代谢（MVO2、Qlac、pHv）、收缩功能（WT）及血流动力学（RPP）指标，比较

2、组内及组间各阶段上述指标变化。结果在DST过程中：MBF甲组逐渐增加，但在最大剂量时下降，而乙组无明显增加；MVO2甲组逐渐增加，而乙组无明显增加；心肌代谢紊乱及酸中毒甲组在DST较高剂量才发生，而乙组立即发生；WT在甲组先增强后减弱，呈“双相反应”，而乙组先不变后进行性减弱，呈“单相反应”。DST使对照组MBF和WT进行性增加，无代谢紊乱。DST使三组RPP逐步显著增加。结论DST使冬眠心肌灌注和收缩功能平衡失调而再出现代谢紊乱。若冠状动脉狭窄较轻，DST使冬眠心肌收缩功能呈“双相反应”，可由超声心动检出，并可与顿抑和梗死心肌鉴别；若冠状动脉狭窄较重，DST使冬眠心肌收缩功能呈“单相反应”，

3、超声心动难与梗死心肌鉴别。【关键词】冬眠心肌；灌注；代谢；心功能；多巴酚丁胺Effects of dobutamine on perfusion,metabolism and contraction of hibernating myocardiumCHEN Lianglong,LUO Yukun,QIU Hanfan,et al.(Cardiovascular Center,Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350001,China)【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effects of dob

4、utamine on the perfusion,metabolism and contraction of hibernating myocardium and its clinical significance.MethodsA myocardiac hibernating model was created by ligating LAD in 20 pigs.The animals were divided into group A (with moderate myocardiac ischemia) and B (with severe myocardiac ischemia),e

5、ach consisted of 10 animals;the animals before ligating LAD served as controls (CL).A standard dobutamine stress test (DST) was performed for waking up the hibernating myocardium,and regional myocardiac perfusion (MBF),metabolism (MVO2,Q1ac,pHv),contraction (WT) and hemodynamics (RPP) were measured

6、and compared at each experimental stage in and between groups.ResultsDuring DST,MBF increased gradually in group A with a decrease at peak dose,and did not significantly alter in group B;MVO2,increased gradually in group A,with an insignificant increase in group B;myocardiac metabolic disorder and a

7、cidosis were induced gradually in group A and immediately in group B;WT augmented at lower dose and reduced at peak dose in group A,resulting in a bi-phasic response,and unaltered at low dose and then progressively decreased in group B,presenting an uni-phasic response.MBF and WT increased progressi

8、vely without regional metabolic disorder in CL.RPP progressively increased in each group.The parameters between groups at each corresponding stage were significantly different.ConclusionDST impairs the balance between perfusion,metabolism and contraction of hibernating myocardium,leading to severe m

9、yocardial metabolic disorder.When coronary stenosis is mild,DST induces a bi-phasic contracting response in hibernating myocardium and echocardiagraphy is able to differentiate hibernating myocardium from stunned or infarcted myocardium.When the stenosis is severe,only an uni-phasic contracting resp

10、onse happens during DST and echocardiagraphy is unable to differentiate hibernating myocardium from infarcted myocardium.【Key words】Hibernating myocardium;Perfusion;Metabolism;Cardiol contraction;Dobutamine心肌缺血后发生的代谢水平及收缩功能匹配性下调现象被称为心肌冬眠。它是冠心病乃至心肌梗死过程中一种较普遍的现象。研究冬眠心肌的灌注、代谢及功能变化特征和检测冬眠心肌具有重要的临床意义。本研究

11、在猪冬眠心肌模型上，通过多巴酚丁胺负荷试验（DST）观察冬眠状态及被“唤醒”后冬眠心肌灌流、代谢及收缩功能的变化规律及其相互关系，为检测冬眠心肌、判断心肌存活及存活方式、处理和保护冬眠心肌提供理论依据。材料与方法1.冬眠心肌模型制作：选择体重45 kg左右的成年猪20只，以1%异氟醚和氧及一氧化氮混合气体进行麻醉。胸部正中切口暴露心脏，分离左冠状动脉前降支近端约1.5 cm并以丝线结扎造成冠状动脉狭窄。 狭窄程度由超声血流计(Transonic Co.,NY,USA)测量冠状动脉储备及血流量下降百分数加以控制，方法为：在狭窄稍远端安装超声血流计探头，分别测量狭窄前、后冠状动脉血流量，计算狭窄后

12、冠状动脉血流量下降百分数；以不损伤冠状动脉的特制镊子分别在狭窄前后完全阻断冠状动脉血流30 s后释放，测量各自的最大充血血流量，狭窄前（后）冠状动脉储备（CR）=狭窄前（后）最大充血血流量/狭窄前（后）血流量。由颈内静脉把一3F导管插至平行于前降支的冠状静脉内以抽取冠状静脉的血标本。手术结束后进行复苏处理。实验过程符合我国清洁级实验动物管理规则。2.实验阶段及动物分组： 正常对照组：n=20。在结扎冠状动脉前行DST获得对照组各项指标测值，随后将动物分成如下两组制作不同程度冠状动脉狭窄的心肌冬眠模型：甲组：n=10。CR由狭窄前的4.7±0.8降至狭窄后的1.4±0.1，冠

13、状动脉血流下降(33.6±5.4)%，相当于冠状动脉狭窄85%左右1。乙组：n=10。CR由狭窄前的4.5±0.8降至狭窄后的1.1±0.05，冠状动脉血流下降(44.8±7.8)%，相当于冠状动脉狭窄95%左右1。甲乙两组至少在冠状动脉狭窄后2 d以上，平均(6.3±4.1) d再次开胸手术并行DST。3.负荷试验方法： 多巴酚丁胺按2.5、5、10、15、20及30 g.kg-1.min-1的剂量依次递增、连续静脉给药，每剂量阶段持续3 min。各剂量结束即刻进行心肌灌注、代谢、收缩功能及血流动力学测定。4.局部灌注测定： 由超声血流计测量

14、各阶段冠状动脉血流量，实验完毕后分别处死动物、收集心脏标本，用美兰进行供血区域心肌着色，切下染色部分心肌并测其重量。将血流计测得的每分钟血流量除以心肌重量获得每分钟每克心肌的血流量即局部灌注量(MBF,ml.g-1.min-1)2,3。5.局部心肌代谢指标测定： 局部心肌代谢指标包括心肌耗氧量、乳酸消耗量或生成量以及冠状静脉血的H+浓度即pH值(pHv)。前两者由下列公式计算：MVO2=(CO2A-CO2V)×MBF×100/MW(ml.100 g-1.min-1)QLac=(QLaca-QLacv)×MBF/MW(mol.g-1.min-1)注：MVO2：心肌耗

15、氧量；QLac：乳酸消耗量(以正数表示)或生成量（以负数表示）；CO2A：动脉血氧容量；CO2V：冠状静脉血氧容量；QLaca：动脉血乳酸浓度；QLacv：冠状静脉血乳酸浓度；MW：心肌组织重量6.局部心肌收缩功能测定： 局部心肌收缩功能由室壁增厚率(WT)表示，WT=100×(THs-THd)/THd，其中，THs和THd分别代表收缩末期及舒张末期室壁厚度。应用HP SONOS 1500型超声显像仪进行心外膜超声成象，乳头肌左室短轴为测量WT的切面。7.统计分析：数值表达为平均值±标准差(±s)，采用MicroCal Origin V-5.0统计及作软件包对组间

16、及组内不同实验阶段的数据进行F检验及q检验。P<0.05差异有显著性。结果1.局部心肌灌注变化：对照组DST时MBF进行性增加。心肌冬眠甲乙两组在基础对照（BL）时MBF维持较低测值；甲组在低剂量(<5 g.kg-1.min-1)至中剂量(15 g.kg-1.min-1)DST时MBF显著增加，但高剂量(30 g.kg-1.min-1)时则不能继续增加反而有所回落；乙组MBF随DST剂量递增仅呈升高趋势，但与BL相比差异无显著性（表1）。2.局部心肌代谢指标变化： 对照组DST时局部MVO2及乳酸消耗量进行性增加，局部H+浓度无明显变化。冬眠心肌甲乙两组在基础对照时MVO2显著减少

17、，无乳酸生成及心肌酸中毒，提示心肌进入冬眠状态。甲组在DST时MVO2逐步增加，乙组MVO2有增加趋势但差异无显著性。甲组在DST低剂量时乳酸代谢以消耗为主，局部心肌无显著酸中毒，中剂量时乳酸代谢由消耗逐步转变为生成，局部心肌也逐步进入酸中毒状态，至高剂量时乳酸代谢以生成为主而出现局部心肌明显酸中毒；而乙组在低剂量时便出现乳酸生成及局部心肌酸中毒，并随剂量增加而加剧（表1）。表1多巴酚丁胺对冬眠心肌灌注、代谢、功能及血流动力学的影响(±s)项目正常对照组(n=20)冬眠甲组(n=10)冬眠乙组(n=10)心肌灌注MBF(ml.g-1.min-1)BL1.07±0.130.6

18、7±0.11*0.49±0.09*Dob 5.01.56±0.54?0.88±0.16*#0.54±0.15*Dob 15.02.01±0.72?1.26±0.23*?0.56±0.13*Dob 30.02.54±0.73?0.92±0.21*?0.56±0.19*心肌代谢指标MVO2(ml.100 g-1.min-1)BL4.99±1.222.97±1.02*2.65±1.04*Dob 5.07.48±1.67?4.23±1.33*?

19、3.24±1.45*Dob 15.08.99±2.12?5.89±1.67*?3.36±1.43*Dob 30.011.43±2.78?7.02±2.37*?3.04±1.34*QLac(mol.g-1.min-1)BL0.58±0.290.35±0.23*0.19±0.21*Dob 5.00.69±0.35#0.16±0.22*?-0.15±0.28*?Dob 15.00.77±0.45#0.03±0.25*?-0.26±0.36*?

20、Dob 30.00.79±0.42-0.21±0.34*?-0.49±0.40*?pHvBL7.41±0.037.41±0.047.40±0.04Dob 5.07.39±0.037.38±0.05#7.31±0.05*?Dob 15.07.37±0.047.34±0.03*#7.28±0.06*#Dob 30.07.38±0.027.28±0.05*?7.25±0.07*#机械收缩功能WT(%)BL34.4±6.018.2±5

21、.4*11.2±5.7*Dob 5.041.4±7.6?22.7±6.2*#13.6±5.9*Dob 15.052.6±8.3?28.8±7.4*?9.2±4.2*?Dob 30.062.5±9.9?17.9±6.8*5.5±4.5*?血流动力学HR(bpm)BL95±11100±10102±14Dob 5.0118±12?123±10?126±12?Dob 15.0145±16?149±13?155±19

22、*?Dob 30.0169±22?173±18?177±21*?RPP(bpm.mm Hg)BL10 078±1 49811 072±1 67610 54±91 771Dob 5.014 223±2 245?14 983±2 012?15 563±2 004?Dob 15.016 893±2 500?16 992±2 578?16 340±2 311?Dob 30.021 297±3 462?18 001±3 269*?17 769±2 934*

23、?注：组内比较：与前一实验阶段相比，?P<0.01，#P<0.05；组间比较：与正常对照组相比，*P<0.01；与冬眠甲组相比，P<0.01；BL为基础对照；Dob 5.0等为多巴酚丁胺及其剂量，单位为g.kg-1.min-1；bpm为心率单位、次/min 3.局部机械收缩功能变化： 对照组DST时局部WT进行性增加，至高剂量时WT达到最大值；冬眠心肌甲组在低、中剂量DST时WT逐步增加，但至高剂量时WT反而下降，呈“双相反应”；乙组低剂量WT先维持不变，后随着剂量的递增WT呈进行性下降，呈“单相反应”（表1）。4.血流动力学变化：三组DST时心率进行性增加，心率与收缩

24、压双乘积（RPP）也呈进行性增加（表1）。动脉压在低剂量时有上升趋势，但高剂量时又恢复至基线水平。5.组间比较：灌注、代谢、收缩功能的各指标在对照组与冬眠心肌甲、乙组以及冬眠心肌甲、乙组间相应试验阶段比较差异有显著性（表1）。 讨论一、DST对冬眠心肌局部灌注、代谢及功能的影响及其相互关系缺血心肌是否进入冬眠状态取决于局部灌注、代谢及功能是否匹配性下调4，5。本研究在动物模型制作后平均（6.3±4.1） d重新开胸手术测量局部灌注、代谢及功能，发现三者仍呈匹配性下调(表1，BL)，说明模型制作成功，局部心肌进入持续性或慢性冬眠状态。冬眠心肌局部灌注、代谢及功能的相互关系已有较多的研究

25、4，而DST对这三者影响的研究较少。本组资料显示：DST显著地增加血流动力学即增加总体心脏需氧量，它必然对灌注与功能匹配下调而无明显代谢紊乱的局部冬眠心肌产生深刻的影响。实验结果进一步显示：对于冠状动脉狭窄较轻、具有一定CR的冬眠心肌，低剂量DST使局部灌注及耗氧量增加，乳酸以消耗为主，无心肌酸中毒，与此相伴的是局部心肌收缩功能的明显改善；但随着剂量的递增，血流动力学及心肌收缩力增强使心脏的需氧量继续增加，局部灌注却因冠状动脉狭窄、CR逐步耗竭而不能相应增加，由此导致局部代谢由乳酸消耗为主逐步变成乳酸生成、pH逐渐酸化，此时局部心肌收缩功能增强达到顶点或开始减退；最后，在最大剂量时局部氧供与氧

26、耗严重失衡，心肌严重酸中毒而使心肌收缩性显著减退。对于冠状动脉狭窄程度较重、CR在DST前已近耗竭的冬眠心肌，DST使心脏的氧耗量增加，但局部灌注及氧供量却不能相应增加，其结果是随着DST剂量的递增，局部心肌代谢紊乱进行性加重，收缩功能障碍在维持短暂不变后呈进行性加重。因此，在DST中，缺血程度轻的冬眠心肌，其收缩功能先呈明显增强，随后明显减弱，即呈“双相反应”； 缺血程度重的冬眠心肌，其收缩功能呈进行性减退，即呈“单相反应”。“单相反应”是对我们先前在这方面研究的一个重要补充3。二、临床意义冬眠、顿抑及梗死心肌具有不同的临床意义，但表现均为心室壁收缩功能障。多巴酚丁胺负荷超声心动常用来判断收

27、缩功能障碍的心肌是否存活。低剂量（<15 g.kg-1. min-1）多巴酚丁胺负荷超声试验若能证实心肌收缩功能改善则提示心肌存活，但尚无法区别其存活形式冬眠或顿抑。本组资料显示：在负荷超声试验中冬眠心肌收缩功能可呈现“双相反应”。由于顿抑心肌在负荷超声试验中其收缩功能呈较正常心肌水平为低的持续性增强6，与冬眠心肌形成较明显的对照，提示负荷超声试验有可能与核素心肌代谢和灌注显像一样用以鉴别心肌存活形式冬眠或顿抑。在负荷超声试验中若不能证实心肌收缩功能改善，则可能为梗死或如本实验所示的严重缺血的冬眠心肌，两者仅靠负荷超声就很难区别，而有赖于核素心肌代谢和灌注显像。本试验尚表明：一定剂量的D

28、ST能破坏冬眠心肌氧供与氧耗平衡，造成局部心肌再度出现代谢紊乱及酸中毒，提示冬眠状态实际上十分脆弱。体内血流动力学变化，如心率或(和)血压升高足以破坏这种脆弱的平衡，故冬眠心肌必然遭受急性缺血及酸中毒的反复冲击。随着病程的推延将会造成心肌细胞结构受损及心肌纤维逐渐丢失，导致心功能衰竭7。因此，对冬眠心肌应采取积极的措施。 基金项目：本课题为福建省自然科学基金资助(c970041)作者单位：陈良龙(福建医科大学附属协和医院心内科福州，350001)罗育坤(福建医科大学附属协和医院心内科福州，350001)邱罕凡(福建医科大学附属协和医院心内科福州，350001)孙旭东(福建医科大学附属协和医院心内科福州，350001)洪华山(福建医科大学附属协和医院心内科福州，350001)参考文献1，Nohara R,Abendschein DR,Bergmann SR.Transmural gradient of coronary flow reserve with physiologically and morphometrically defined stenoses in dogs.Am Heart J,1989,118:1167-1175.2，Lundell A,Bergqvist D,Mattsson E,et al.Volume blood flow measur