眼用FK-506生物可降解控释药膜研制可行性研究报告

1、.眼用FK-506生物可降解控释药膜研制可行性报告一、选题的必要性1、项目所处技术领域产业政策本项目涉及化学、生物、材料、制药等多学科的技术领域，旨在研制一种生物可降解的控释药膜，载入FK-506用于眼部的抗排斥反应，该药物已是器官移植中最重要、最基础的免疫抑制剂。本项目属于2007年南昌市科技计划指南中生物、医药类/新剂型、制剂技术及产品，符合我市科技发展方向。2、项目所处技术领域技术发展现状 药物控释系统是将药物与控释载体结合，使药物以受控的形式恒速(零级或接近零级速度)从载体中缓慢释放出来。药物控释系统可使药物浓度长期保持在较为稳定的治疗水平，减少了药物的用量、用药次数和毒副作用，在眼科

2、尤为适用。“血-眼屏障”和“角膜屏障”的存在，使目前常规的给药剂型(全身用药、滴眼液、眼膏等)很难在眼内达到有效的治疗浓度，而眼科很多疾病，如角膜移植术后免疫排斥反应、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，葡萄膜炎和眼内炎等均需要在眼内达到一定的药物浓度方能起到治疗效果。由于泪液的冲刷作用，滴眼液在滴眼10分钟后，药液只余下17% ，与滴眼液相比，药物控释系统可以避开“血-眼屏障”和“角膜屏障”的作用，使给药系统持续、平稳地释放治疗浓度的药物，不仅可以减少给药次数，方便给药，还可消减峰谷现象，降低不良反应，避免药物流失，提高生物利用率，同时减少全身用药的毒副作用，有着广泛的研究和开发前景。眼科药物

3、控释系统可以放在结膜囊、植入结膜下或眼内(前房、玻璃体腔)达到缓慢持续释放的目的。在释放时间和速度等方面适合实验和临床需要的药物控释系统需要选择理想的控释载体和控释机制，目前，国内眼用FK-506缓控释制剂的研究中只有将天然胶原角膜浸泡载药的报道，而人工制备控释生物可降解的药膜产品尚未见相关报道。 FK-506（Tacrolimus）是一种新型的来源于真菌的大环内酯类高效免疫抑制剂，国内外的研究结果一致表明：该药可有效地抑制机体的细胞与体液免疫过程，对多种器官的同种异体移植术后排斥反应均显示出高度的免疫抑制作用，且效价明显高于环胞霉素A（CsA），其药物强度是环胞霉素A的10100倍。目前FK

4、-506已是器官移植中最重要、最基础的免疫抑制剂之一，FK-506自1989年试用于临床以来，取得了良好的评价，现有上市剂型：胶囊剂、注射剂、软膏、滴眼剂。近年来，FK-506在眼部应用的药代动力学和药效学研究，在动物和人角膜异体移植排斥反应的治疗与预防，以及免疫性角结膜疾病的治疗方面进行了研究，2002年上海第二医科大学附属新华医院眼科陈放等，将FK-506通过浸泡的方式制成控释药膜植入兔眼玻璃体，并评价其在兔眼玻璃体腔内的释药动力学过程及毒副作用，结果显示该药膜能以较恒定的速率释放FK-506，使眼内组织在较长时间内维持较稳定的FK-506浓度。兔眼对FK-506控释药膜表现出良好的耐受性

5、。2004年周文天等用FK-506胶原药膜抑制兔角膜移植排斥反应，试验显示对角膜移植的排斥反应具有高度的抑制效果。2006年中山大学中山眼科中心费文稿雷等报道了FK-506及其纳米粒的房水药代动力学研究，将FK-506应用于动物和人角膜异体移植排斥反应的治疗与预防，以及免疫性角结膜疾病的治疗方面进行了初步临床观察，证实了其疗效。研究中还发现FK-506在眼表重建术(角膜缘移植术等)及顽固性免疫性角膜病(如蚕蚀性角膜溃疡、韦格内氏肉芽肿)的治疗中显示出良好的临床效果。可以预见FK-506将在高危角膜移植术、眼表重建手术(如角膜缘移植术)、免疫性角膜病以及某些眼表泪液性疾病的治疗中具有广阔的临床应

6、用前景。在缓控释药膜的原料选择上，目前，研究的热点主要集中在生物可降解的天然高分子(如壳聚糖、胶原、纤维蛋白、海藻酸、透明质酸等)和聚醋类(如PGA,PLA,PCL等)合成高分子材料上。眼科药物控释系统可以放在结膜囊、植入结膜下或眼内(前房、玻璃体腔)达到缓慢持续释放的目的。在释放时间和速度等方面适合眼科实验和临床需要的药物控释系统，目前为止，还未见有成熟产品的报道，需要选择理想的控释载体和控释机制以及合适的剂型。 本项目通过省级查新单位查新检索，得出以下结论：针对“眼用FK-506生物可降解控释药膜的研制”课题，进行国内检索，对所检索的文献比较、分析、鉴别，可得到如下结论：国内已有FK-50

7、6胶囊剂、注射剂、滴眼剂、软膏剂四种剂型的报道，但未见眼用FK-506生物可降解控释药膜剂的专利、成果、论文等文献报道。3、项目技术先进性，对相关领域技术进步的推动作用目前，FK-506滴眼液已用于临床角膜移植术、蚕蚀性角膜溃疡及移植物抗宿主等相关眼病的治疗。由于FK-506具有大分子量、高度脂溶性及滴眼液在眼内停留时间短的特点，所以其局部用药的生物利用度受到限制。将FK-506载入一种可生物降解的控释膜用于眼部给药，是FK-506新剂型的开发研究，将有助于延长药物在给药部位的停留时间，缓释、延长药物作用时间，克服传统滴眼剂局部清除快的缺点，不仅可以提高药物的生物利用度，而且不需要将药膜取出，

8、避免二次手术。相对于国外新制剂创新药物的快速发展（国外药物一个化学结构可多达30-40个剂型，平均大约13-14个），中国仍处于初级阶段（我国一般只有2-3个），因此FK-506创新制剂的研究、开发在我国具有非常大的市场前景和发展空间。而创新制剂的研发比新化合物实体研发的成本小、周期短、见效快，尤其适合正在追赶世界医药诸强的中国医药行业。 通过项目实施，即通过复合人工胶原膜药物缓控释系统的研究，可以掌握一套缓控释药膜的制备技术，不仅可以为FK-506眼科用药提供一种新剂型，还可为其他眼科临床需要缓控释用药研究提供一个技术基础，它将使某些需长期服药治疗的疾病（如高危角膜移植术后免疫排斥反应、难治

9、性葡萄膜炎以及自身免疫性眼病、PVR和后发性白内障形成）达到更好的临床效果。所以研究和开发此类产品，具有广阔的临床开发和应用前景，对相关产业的后续发展具有促进作用，并将大大推动该领域的技术进步。4、项目目前进展情况我们利用组织蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶一起孵育，从牛腱提取了可溶性胶原，通过选择性酶处理，除去胶原的非螺旋部分达到抑制其抗原性。在胶原膜载体的制备过程中，加入其他天然的生物可降解材料及交联剂，本天然无毒交联剂是自行制备提取的，它可以使含有多羟基和多氨基的大多数天然高分子发生交联反应。既能提高天然材料强度的同时，又能保证和调节材料的生物降解性，改善材料的综合性能，以增加胶原膜的强度和延

10、长生物降解时间，从而控制药物释放时间。我们在药物载入浓度以及释放速度的有效控制等方面做了大量实验并积累了翔实丰富的实验数据。二、技术方案论述1、项目技术关键点或创新点论述，项目完成时达到的技术水平项目技术关键点为：（1）成膜材料的复配技术和成膜工艺参数的控制，这是使所研制的载药系统达到零级释放的关键。目前国内未见将非水溶性FK-506药物载入复合材料制成控释膜用于眼科，并使载药系统达到零级释放的报道，它涉及所用材料的化学性质、物理学性质和生物学性能，以及材料组合的相互作用和载体与所载药物的化学相关性，不仅要求使载体结构更有利于包载目标药物,还要求将载药系统的化学性质、物理学性质及生物学性质都能

11、保持在稳定可控的水平。使药膜在体内外释药速度恒定,并能维持在规定的时间周期内。（2）药膜体内释药机理的研究和体外试验的设计，它关系到所研制的药膜在体内外释药是否相关。（3）疗效实验和生物安全性试验也本项目的关键技术之一，它是检测本项目产品的疗效是否符合要求,对眼结膜有无刺激等，即项目产品的有效性和安全性检测的关键。创新点：本项目产品是一种FK-506的新剂型。药物的控制释放是一新兴的交叉学科，涉及化学、化工、材料学、药物学、生物学等诸多领域，目前FK-506的可控缓释相关产品在眼科临床的应用未见报道，控释型FK-506可解决传统周期性受药方式所产生的受药体系内药物浓度忽高忽低，易产生毒副作用，

12、药物半衰期短，利用率低等问题。项目完成时产品应具有使用安全、方便、药物有效控释的特点，达到国内领先水平。2、项目技术方案论述：生产技术、工艺流程、主要技术参数项目技术路线：生物可降解载体材料的筛选材料单体的聚合或化学修饰成 膜载入药物载体材料复配性能测定工艺优化药代动力学实验动物试验灭 菌项目产品技术方案论述：选择生物可降解的，成膜性能好的，适合制备眼用控释制剂的载体材料。 有的材料如壳聚糖、聚羟基丁酸酯等需要进行共聚改性，而有的材料如胶原，需要用酶等进行表面修饰处理以进一步消除其抗原性，得到理化性能与生物性能均佳的材料。为克服单一材料性能上的缺陷，可能通过多种材料联合使用,将不同材料进行复配

13、交联，取长补短，改变材料的亲（疏）水特性，使其产生协同作用来改善药物的释放性能，达到预期的控释效果。制备载药控释性能更完善的载体。药膜的理化性能、体外释药和降解等生物学性能的测定。调整所载药物浓度，通过多因素、多水平的正交试验，优化制备药膜的生产工艺，使项目产品达到理想的药物释放设计要求。将项目产品在动物体上进行相关的有效性、安全性试验。主要技术参数（本项目需要研究确定的技术参数）:1）药物载体可生物降解并使药片达到零级释放2）药膜浆液的温度，药膜干燥速度，致孔剂用量3）膜材料表面的亲/疏水性4）膜材料的断裂伸长率、表面接触角5）钴-60辐照剂量3、项目技术质量指标：项目产品达到的主要技术性能

14、指标、执行的质量标准、通过的国家相关行业许可认证等1）膜尺寸：厚度0.10.3mm2）载药量：0.41.0 mg/片3）释放速度：1.14.0g/h4) 膜降解时间: 1015天5)无刺激6)无致敏反应7)无菌4、分阶段描述项目执行过程中各阶段目标07年03月-07年12月 膜的制备，成膜材料及交联剂的选择研究08年01月-08年06月 药物的载入及膜性能测定08年07月-08年12月 药代动力学试验及工艺参数的确定09年01月-09年06月 生物安全性试验09年07月-09年09月 项目总结鉴定5、项目经费预算情况：项目投资总额、项目已完成投资、项目须新增投资及投资构成和投资预算、申请科技三

15、项经费的使用预算（见附表）项目投资总额: 60万元，其中20万元为自筹。项目已完成投资、项目须新增投资及投资构成和投资预算、申请科技三项经费的使用预算（见附表）。三项经费的使用预算表 单位：（万元）费用名称申报经费审批经费备注设备、仪器购置费8材料、样品加工费6土建安装费1资料、调研费2实验、检测费15鉴定费2技术合作费3其它费用3合计40三、项目实施支撑条件1、项目技术来源自主创新研发。2、项目实验、检测条件项目组有420平方米的实验室。主要仪器设备有：厌氧培养箱、台式高速冷冻离心机、高速冷冻离心机、小型台式离心机，超低温冰箱、高压均质机、冷冻干燥机、紫外-可见分光光度仪、封口机、恒温恒湿箱

16、、高效液相色谱仪、全自动控制2 L发酵罐、不锈钢冷却器、自控菌种扩培罐等设备。3、项目申请单位人才资源情况：技术人员总数、中高级技术人员比例项技术人员总数为9人，其中高级技术人员6人，中级为3人4、项目组人员专业结构、职称结构本项目组成员知识结构、年龄结构合理，学历层次较高、学术思想活跃，其中高级职称研究人员6人、中初级研究人员3人。学科专业包括制药学、材料学、高分子化学、生物化学、微生物学、食品科学等。形成了一个优势互补，“研发、评价”互为一体、强强联合的团队，项目组成员曾经开发出复合胶原海绵，眼用生物羊膜等胶原蛋白类产品，并获得三项国家发明专利，具有扎实的理论基础，丰富的科研及成果产业化实

17、践经验，较强的产品研发能力。四、项目预期经济效益1、预期市场需求角膜盲在我国是最常见的致盲眼病之一，我国仅角膜盲患者约有200万，这部分患者只能通过角膜移植手术复明，而术后免疫排斥反应是移植失败的主要原因。导致角膜移植失败的首位并发症是免疫排斥反应。还有其它自身免疫性眼疾（如增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，葡萄膜炎和眼内炎以及蚕蚀性角膜溃疡和韦格内氏肉芽肿等）的治疗和一些眼表重建（角膜缘移植术等）术后抗排斥，FK-506都是最有效的，但由于泪液的冲刷作用，滴眼液在滴眼后，药液的利用率不到10%，目前FK-506滴眼液的市场价是每毫升400元人民币计，一个患者每花费400元的药费却有360元的

18、药物资源白白浪费，因而可以预见市场对FK-506控释药膜的需求极具潜力。复合胶原控释膜还可作为其他药物（如抗生素、生长因子等多种不同的药物）的载体，用于其他眼部疾病的治疗和组织工程领域，因此本项目技术可为眼科药物缓控释制剂的研究开发提供一个良好的技术平台，将来可以为我国医药产业特别是眼用药生产企业的缓控释制剂技术发展提供技术服务，为制药企业的产品提高附加值从而提升企业的盈利水平,其市场应用前景广阔。2、预期盈利水平本产品主要原料是成膜材料、交联剂、所需载入的药物等，直接成本预计80100元/片，参照目前FK-506滴眼液的市场价格400元/ml，每个患者术后平均用药为四瓶，本项目产品为定价20

19、00元/片，每生产一万片则可产生2000万的产值。可见本项目产品是一种高附加值的高科技产品。3、预期产业化前景本项目原理清晰，工艺路线可行，具有复合胶原蛋白膜制备的技术基础，所载药物FK-506的有效性已得到临床医学界的广泛认可。我国仅角膜盲患者约有200万，如果每年按1%的人做角膜移植手术计算，就有一个3200万元的市场，加上未统计的角膜移植手术和其它自身免疫性眼疾（如增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，葡萄膜炎和眼内炎以及蚕蚀性角膜溃疡和韦格内氏肉芽肿等）的治疗需求，还有在眼表重建术(角膜缘移植术等)，该药的总需求估计每年在2亿元左右，毛利润可达1.7亿元。随着人们生活水平的提高，医疗条件的改善以及人们自我健康保护意思的唤醒，这个市场将呈现出一种发展的趋势，所以，可以预期本项目产品的产业化前景广阔。4、项目实施风险分析项目实施的市场风险：目前FK-506滴眼液的市场价是每400元