关注钙化,从磷开始

1、关注钙化，从“磷”开始透析患者是心血管事件的高危人群基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。血管钙化是心血管事件的重要诱因之一磷代谢异常钙代谢异常贫血与营养不良EPO抵抗 血管钙化内皮功能异常氧化应激 Kosaku Nitta.Cardiol Res Pract.2011:96351CKD5期透析患者心血管风险上升：心脏重构缺血风险增加左心室肥大. . .中膜钙化和内膜钙

2、化可同时发生内膜钙化内膜钙化（动脉粥样硬化钙化）（动脉粥样硬化钙化）中膜钙化中膜钙化Goodman WG, London G, Amann K，et al,. Am J Kid Dis. 2004;43(3):572-579.两类钙化可通过不同途径诱导心血管事件血管钙化血管钙化内膜钙化内膜钙化中膜钙化中膜钙化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉硬化动脉硬化狭窄、阻塞狭窄、阻塞僵硬僵硬梗死、缺血梗死、缺血收缩压和脉压升高收缩压和脉压升高冠脉灌注改变冠脉灌注改变左心室肥厚左心室肥厚Ther Apher Dial, Vol. 15, No. 6, 2011大量研究揭示两类钙化与患者预后均有显著相关性KDIG

3、O Clinical Practice Guideline for 88 Supplemental Tables Chronic Kidney Disease-Mineral & Bone Disorder, 2009. Kidney Int. (2009) 76 (Suppl 113), S1S91303.3.2 当CKD3-5D期患者合并存在血管和(或) 瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别（2A）基于大量证据KDIGO将心血管钙化的患者中心血管风险列为最高尽管平均血钙正常，透析患者中高达83%的钙化比例令人担忧a 比例基于CAC0的患者 b 试验对象利用电子束CT进行钙

4、化评估 c 矫正钙浓度.d 亚组分析研究中20-30岁的透析患者（N=39） e 14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.1.Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. 2.Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.3.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.4.G

5、oodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.血管钙化的危害随其进展程度逐渐扩大3.3/100/年7/100/年14.7/100/年死亡率*：冠状动脉钙化评分是利用1990年Agatston2提出的方法对CT扫描结果进行量化从而得到钙化评分；该研究中，CAC由左主干、左回旋支、左前降支和右冠脉的钙化评分相加得到，CAC=0定义为无钙化发生。Block等人对127例新透析患者进行EBCT扫描确定冠脉钙化情况，中位随访44个月，对年龄、种族、性别和糖尿病进行校正，发现，透析患者基线钙化程度是患

6、者长期全因死亡率的独立预测因素。基线CAC * 400的患者死亡率是CAC=0的患者的4倍！1.Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007;71(5):438-441.2.Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1990;15(4):827-832.延缓钙化进展已成为改善透析患者预后的关键磷是诱导血管钙化的始动因素Kendrick J, Chonchol M. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.血磷升

7、高可介导VSMC细胞转录因子Runx2的表达，从而使VSMC向成骨细胞分化；血磷升高导致VSMC凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；血磷升高同时抑制血管壁中VSMC向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转；血磷升高诱发骨细胞对FGF23的过表达从而导致血管钙化的机制尚不完全了解，但是通常认为，FGF23的过表达抑制PTH分泌，造成低转化型骨病，最终造成血管钙化。血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险上升高达61%胸降主动脉33%P=0.001二尖瓣61%P=0.008一项以社区为基础的队列研究分析了439例无心血管疾病临床表现的CKD患者，旨在探究血

8、磷浓度与心血管钙化的相关性。在对年龄、种族、性别和肾功能进行多因素矫正后发现，血磷每升高1mg/dL，CKD患者冠脉、胸降主动脉和二尖瓣的钙化流行率（Prevalence Ratio）别显著上升22%、33%和61%（P均0.05），增加对PTH和维生素D水平矫正，显著相关性仍然存在。冠状动脉22%P=0.001血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.血磷管理成为了CKD-MBD干预的关键CKD3-5期非透析患者，如果iPTH

9、水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.Fukagawa M, Yokoyama K, Koiwa F, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。目前我国普遍使用的含钙磷结合剂是把双刃剑1.Kidney Int. (2009) 76 (Suppl

10、113), S1S91302.易伟.实用临床医学.2009,10(10):23-24. 3.谢静远，陈楠。国际泌尿系统杂志，2006年1月第26卷第1期：106-109。含 钙 磷 结 合 剂导致高钙血症3导致甲状旁腺功能减退3增加无动力性骨病发病率3诱发钙化3GOODBADn治疗高磷血症1n治疗甲状旁腺亢进2,3n降低高转化型骨病发病率3 临床上应避免过高钙摄入这一钙化进展的可控因素1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG,

11、Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论钙剂摄入与透析患者钙化进展显著正相关权威指南指出：钙化患者应限制含钙磷结合剂的使用Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与

12、骨异常诊治指导。合理选择磷结合剂是实现患者获益的重要一步有效降磷临床获益延缓钙化？20132013年年LancetLancet荟萃分析显示荟萃分析显示非含钙磷结合剂相比钙剂显著降低死亡风险非含钙磷结合剂相比钙剂显著降低死亡风险22%22%1111项项与钙剂对比与钙剂对比的的RCTRCT研究研究被纳入分析被纳入分析（司维拉姆司维拉姆 N=N=1010， 碳酸镧碳酸镧 N=N=1 1) )Sophie A Jamal, Ben Vandermeer, Paolo Raggi, et al. The Lancet 19 July 2013(Article in Press DOI: 10.1016/

13、S0140-6736(13)60897-1)降低22%全因死亡风险碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书，赛诺菲，2013。结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆作用机制RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.P=0.015129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62），并于基线

14、、6、12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况，随访18个月Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Kidney Int. 2002;62:245-252.冠状动脉200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响胸主动脉INDEPENDENT DIALYSIS研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386(13)00688-4.无心血管事件累积生存率HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19)HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31)无事件累积生存率无心血管事件累积生存率无事件累积生存率466例新