从临床角度看中药新药适应症的定位 刘炳林

1、从临床角度看中药新药适应症的定位 刘炳林 从临床角度看中药新药适应症的定位 刘炳林 摘要：中药新药的临床定位是中药新药研发的前提。作者从临床技术审评的角度，讨论目前中药新药开发中在临床适应症定位方面存在的问题，包括适应症的范围过宽、不符合中医药理论或不符合中医药临床实际，新药临床定位为预防用药导致临床试验的难度过大，适应症的概念和内涵存在学术争议者，按化学药物的思路定位中药适应症，适应症与药效学、毒理研究结果不一致等。中药新药临床定位应该尽量避免这些问题，才能降低中药新药开发的风险。关键词：中药新药；适应症；临床试验每种药物都有适合运用的范围、标准，也就足其适应症。明确药物的研究目的，特别是具

2、体的适成病症足新药研发的重要一步。合理、准确的适应症定位是中药新药临床试验顺利进行的前提。但是，由于目前从事中药新药研发者以药学专业背景的研究人员为主，不|r解临床各专业实际和临床适应症的具体专业要求，同时，对药物的适应病症定位小够重视。因此，开始临床研究前适应病症的定位不清或定位不当已经成为了申请临床研究中药新药最常见问题之一。根据目前申请临床研究的中药新药的审评情况，概括起来，中药新药II缶床适应症定位不当的情况主要表现在以下几个方面。l适应症定位范围过宽这类情况表现最为突出。研究者一方面从市场开发的角度出发，扩大临床适用范罔，另一方面，不了解临床试验的技术要求，导致申报的临床适应症范围过

3、宽。适应病症往往只是一个大的疾病范围，如用于心脑fIiL管病的防治、用于女J科炎症、用于冠心病等，其范嘲过大，包括不同的发病机制、不同的I临床表现的多种疾病或一类疾病的多种情况，如冠心病包括r心绞痛、心肌梗死等，致使药物的临床前药效研究和进一步的临床研究设计和临床试验困难重重。所以，一般应根据临床实际确定疾病的范围，而且，疾病的范围不能太大，同时还需要明确疾病的分型、分类、分期、病情等。2适应症定位不符合中医药理论由于对中医药理论和中医药临床实际不了解，确定的适应症往往不符合中医药理论，缺乏中医药理论和现代中医药临床经验的支持，突出表现在确定的适应病症与药物处方所体现的功能不一致，如从处方组成

4、来看，根据中医临床经验属于中医治疗胃痛的处方，但适，、证病症却定位为冠心病心绞痛；中医学人为散寒止痛治疗外感头痛的处方却用于治疗高血压病，这不符合中医药理论，与中医学认为高血压多以阴虚阳亢的主要病机不一致。中药新药临床适应症应该符合中医药理沦和现代中医药临床经验。3首次申请上市的新药临床定位为某些疾病的预防性用药由于疾病本身的特点，有的疾病的预防性治疗是一个慢长的过程，需要几年、十几年甚至更长的f临床试验过程，才能完成其有效性评价，并且效疗可能不理想，如预防心肌梗死、脑卒中、老年性痴呆、骨质疏松等中药。该类药物的临床试验设计的要求与普通的治疗用药或改善症状的用药有很大的不同其有效性评价需要通过

5、几年、甚至十几年的临床试验才能完成评价，同时，如果是疾病的发生率较低，需要的病例数往往要上万例，由于临床试验难度较大，风险高，一般作为卜市后再评价研究。如果首次申请上市新药定位为预防性用药，往往因为临床试验难度过大，无法完成临床试验，或凶为临床试验结果无法征明其有效性而造成研发失败。因此，首次申请上市的中药新药尽量避免定位该类疾病的预防用药。4临床定位不符合中医药临床实际随着科学技术的发展，针对现在疾病的新的治疗手段越来越多，疗效逐渐提高，中医药原有的一些临床治疗优势逐渐丧失。中药新药的研发应该针对中医临床优势病症，选择来源于临床经验的有效的中药复方制剂。应该根据中医药临床实际，针对中医药治疗

6、有优势的病种进行开发，而不是与现在的I临床治疗手段比较，中医药疗效处于劣势的病种，如多数的细菌感染性疾病、胃溃疡，糖尿病降糖作用等。如果选择该类疾病的适应症，除了难以取得比较理想的临床疗效外，对于已有较好治疗手段的疾病还存在临床试验的伦理风险，甚至即使批准其进行临床试验，也存在伦理委员会审查不能通过的风险。临床定位不符合中医药临床实际的另一种突出表现为选定的适应症的病情过重，适应症的定位没有考虑到中药实际町能的疗效，不符合现在中医药临床治疗的实际现状，如普通口服中药制剂治疗休克，多脏器衰竭、艾滋病等严重疾病，不但使临床研究难于实施，也使临床受试者1竽在较大的有效性风险，特别是针对现在中西医尚无

7、较好的治疗方法的难治病，多数中药要取得较好疗效尚存在较大的难度。同时，应该注意的是，作为疑难和危重疾病，应用无效或疗效不好的治疗措施可能使患者失去治疗的机会甚至死亡，也不符合医学伦理学的要求。因此，应该根据中药的临床实际疗效确定合理的疾病和疾病病情。5适应症范围和概念存在学术争议随着医学的发展，对疾病以及某砦病理状态的认识在不断变化，或者存在学术争议，如视疲劳、脑供血不足、非电离辐射病等，有的属于近年来新开始研究的疾病，对其疾病的概念内涵和外延、发病机理、疾病转归等尚存在较多争议的疾病，如慢性疲劳综合症、轻度认知损害等属于此类情况。也有的疾病虽然早有认识，但随着医学的发展，现在对其认识发生了较

8、大变化，存在较多争议，如脑动脉硬化，神经衰弱等，在新药研发时应该尽量避免以此类病症作为中药新药的临床定位。6按化药学的思路定位中药临床适应症有的研究者按化学药物的作用机理来定位中药的临床适应症，将适应症定位为某一病理过程，如神经损伤、动脉硬化、镇痛、消炎、抗菌等。化学药物的治疗只要菌种相同，可以使用同一种抗菌素治疗，但由于中医药的特点，即使同类病理因素引起的疾病，其治疗可能完全不同，如呼吸道感染治疗和泌尿系感染的治疗用药完全不同。应注意中医药和现代医学治疗疾病的不同，中医药多数是根据辨证论治来治疗的，西医多是根据病理机制来治疗的，因此中药新药的临床定位应该明确具体疾病，而不是根据化学药物的作用

9、机制来确定适应症。7适应症与药效学结果不一致虽然中药新药临床适应症不应该按西医的药理作用来选择疾病，但确定临床适应症也应该有临床前药效学的支持，如果确定的适应病症和研究目的与临床前药效学提示的药物作用特点不一致，甚至不相关，如药物的临床前药效学提示具有较强的抗凝潘陛，但临床适应病症确定为以溶栓治疗为主的脑梗塞，而不是抗凝治疗为主的适应症，可能导致不被批准临床武验。8适应症与药物的毒性试验结果相互矛盾虽然临床前药物的动物毒埋试验不是确定临床适应症的主要因素，但临床适应症的选择需要考虑临床前药物的动物毒理试验结果。如果药物临床前药效毒理研究结果勺临床拟定的适应症相互矛盾，确定的适应病症会存在较大的安伞风险，如用于治疗不孕不育的药物临床前毒理研究提示有较为明显的生殖毒性，作为有此安全隐患的药物，难于被批准进入临床研究。9讨论针对以上的情况，我们认为，新药研究是一个需要药学、药理、毒理和临床等多学科合作的系统上程，而确定药物的临床适应症是新药研发的前提。因此，从药物的选题市项开始，临床专业人员应该参与研究，首先确定药物的临床适应症定位的基本方向，再开展其他的相关研究，而不是临床前研究T作完成后再请临床专业人员确定适应病证，或再清临床研究人员撰写临床研究目的和依据以及临床研究方案。在新药研究的选题立项初期，I