药物性肝病分析

1、药物性肝病分析( (一一) )免疫特异质免疫特异质 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为：特征为： 1多数给药时间较长出现多数给药时间较长出现,不伴过敏不伴过敏 病症病症 2多与药物代谢酶遗传多态性相关。多与药物代谢酶遗传多态性相关。二代谢特异质二代谢特异质酒精可诱导酒精可诱导CYP2E1CYP2E1产生产生NAPQINAPQI增加，嗜增加，嗜酒者低剂量可引酒者低剂量可引 起肝损。起肝损。 药药 物物 性性 肝肝 病病 举举 例例 药药 物物 性性 肝肝 病病 临临 床床 分

2、分 类类 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗n化学式化学式 C5H9NO3S C5H9NO3Sn分子量分子量 163.2 163.2n吸收迅速，半衰期吸收迅速，半衰期5-65-6小时小时n生物活性归因于结构中的巯基生物活性归因于结构中的巯基(-SH)(-SH)，而乙酰基那么使其免受，而乙酰基那么使其免受氧化和代谢氧化和代谢n细胞保护作用主要与其在细胞细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物内转化为代谢产物GSHGSH有关。有关。NAC NA

3、C 与与 还还 原原 型型 谷谷 胱胱 甘甘 肽肽 的的 比比 较较n 上世纪上世纪6060年代年代祛痰治疗巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰祛痰治疗巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解溶解n 70 70年代年代对乙酰氨基酚扑热息痛对乙酰氨基酚扑热息痛n 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 90 90年代年代其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病氧应急致复、艾滋病氧应急致CD+CD+凋亡凋亡PPA中毒：中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长延长 肾功损害和严重酸中毒肾功损害和严重酸中毒100例对乙酰氨基酚

4、中毒患者静脉给予例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与治疗，与57例仅给予支持例仅给予支持治疗患者进行比较。治疗患者进行比较。1先予先予150mg/kg NAC溶于溶于5%GS 200ml 15min内滴完内滴完 250mg/kg溶于溶于5%GS 500ml中于静滴中于静滴4h 3每每8h予予50mg/kg溶于溶于5%GS 500ml静滴，共静滴，共24小时小时Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 n结果结果2：肝损高危患者服用对乙酰氨基酚后：肝损高危患者服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度血药浓度300g/ml，15h血药浓度血药浓度45

5、g/ml：给予支持治疗：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而出现严重肝损害，而10h内给予内给予NAC治疗治疗33例中只有例中只有1例例出现严重肝损害。出现严重肝损害。Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 3 %89 %02040608010010h支持治疗n结果结果3： 中毒中毒10h内静脉给予内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。 Prescott LF. Arch Intern

6、Med 1981;141:386-389 n2540例过量服用例过量服用AAP患者患者n 16h内使用内使用NAC无一例死亡，无一例死亡，n 8h内使用不管内使用不管AAP最初浓度如何均有保护作最初浓度如何均有保护作用用Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566n对中毒后对中毒后15h15h患者患者NACNAC解毒治疗的前瞻性研究：解毒治疗的前瞻性研究：Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-91 1、中毒早期，价值最大、中毒早期，价值最大2 2、10-80h10-80h给药，仍平安有效给药，仍平安有效结论：结论：*肝损害：

7、肝损害：ALT超过正常上限超过正常上限5倍倍Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-91515例急、慢性肝衰竭者例急、慢性肝衰竭者 治疗组：治疗组：NAC 150mg/kgNAC 150mg/kg250ml 5%GS250ml 5%GS， 15min VD 15min VD 随后随后50mg/kg50mg/kg250ml 5%GS250ml 5%GS，45min VD45min VD 对照组：前列环素对照组：前列环素5ng/kg/min5ng/kg/min，60min VD60min VD结果：结果：NACNAC组组1515例中有例中有1313例患者例患者(87%)

8、(87%)的的ICGICG明显提高，对照组无明显提高，对照组无 明显变化。明显变化。Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎慢性重型病毒性肝炎8888例，对照组前列腺素例，对照组前列腺素E1E1。 NAC NAC： 7.5g/250ml 7.5g/250ml静滴静滴1 1小时，小时，1 1次次/d/d， 前列腺素前列腺素E1E1：0.10.10.2mg/500ml0.2mg/500ml静滴静滴8 81212小时，小时，1 1次次/d/d， 疗程均为约一个月。疗程均为约一个月。结果：结果：NACNAC显效率为显效率为63.6

9、%63.6%，对照组为，对照组为45.4%45.4%，P0.05P0.05；治疗后血清胆红素；治疗后血清胆红素显著下降，显著下降，NACNAC也优于对照组也优于对照组(P0.05)(P0.05)，不良反响较轻。，不良反响较轻。何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志 2000 2000；17174 4：327-329 327-329 P值：值： 0.0812 0.0147 0.0110总胆红素实测值总胆红素实测值(umol/L)TBILTBIL值下降的时间过程值下降的时间过程凝血酶原活性提升率凝血酶原活性提升率%PTAPTA提升率的时间过程提升率的时间过程 原发性移植肝无功能：原发性移植肝无功能： NAC NAC可显著减轻肝细胞缺血可显著减轻肝细胞缺血/ /再灌注损伤，明显改善移植肝的再灌注损伤，明显改善移植肝的功能，同时血清转氨酶较低，微循环状况较好，增强肝细胞