第十一章心血管

1、冠心病、高血压、心脑血管病等心血管疾病是一类常见病、多发病，发病率较高，已成为世界人口死亡的重要因素之一。因此，心血管系统药物的研究受到重视，发展也快，尤其是20世纪70年代末期，不断地有新药问世。 心血管系统药物（cardiovascular drugs）主要作用于心脏或血管系统，改进心脏功能调节心脏血液的总输出量或改变循环系统各部分的血液分配。本章根据治疗疾病的类型分为抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及调节血脂药和强心药。第一节降血脂药 人体血浆中的脂质主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂，通常它们与蛋白质结合，以脂蛋白形式存在。血浆中的脂蛋白有乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低 密度脂蛋白及高密度

2、脂蛋白等四种。降血脂药是降低血中胆固醇和甘油三酯，缓解动脉粥样硬化症状的药物，又称为抗动脉粥样硬化药。主要有苯氧乙酸类、烟酸类、羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂等降血脂药。一、苯氧乙酸类由于胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，因此合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻断胆固醇合成的降胆固醇药物，结果发现了苯氧乙酸类的降血脂药。化学学名为2-甲基-2-（(4-氯苯氧基）丙酸乙酯，又名安妥明、降脂乙酯。 本品为无色或黄色澄清油状液体；味初辛辣后变甜，有特殊的臭味。易溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、石油醚，几乎不溶于水。本品的相对密度为1.138-1.144，折光率为1.500-1.505。 本品水解后生成

3、对氯苯氧异丁酸和乙醇，前者为白色结晶，熔点为118-119.后者与次碘酸钠反应，生成黄色的碘仿沉淀。本品具有酯的性质，在碱性条件下与盐酸羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加三氯化铁水溶液，生成异羟肟酸铁，呈紫色。本品具有降血脂作用，用于高甘油三酯血症、高胆固醇血症及混合型高血脂症等。二、烟酸类 烟酸大剂量使用时，能降低血浆中的甘油三醋，但刺激性较强，常以烟酸酯作药用。烟酸酯是一前药，进人体内逐渐水解释放出烟酸后发挥药理作用。 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG一CoA）为一类新型的降血脂药物。由于这类药物有效阻止内源性胆固醇的合成，所以能显著地降低血中胆固醇的

4、水平。本品为白色结晶性粉末；熔点为174. 5。易溶于氯仿、N, N一二甲基甲酰胺（DMF),丙酮、乙晴，溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，不溶于水。旋光度为32.30（乙睛）。 本品分子内具有内酯结构，在酸、碱条件下，可迅速水解，生成较稳定的羟基酸。 本品放置过程中，因六元内酯环上的羟基发生氧化反应，而生成二酮吡喃衍生物。 本品能降低血中胆固醇含量，且可提高血浆中高密度脂蛋白的水平，副作用较少。 第二节抗心绞痛药 心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的临床症状之一。其发病的主要原因是心肌对氧的需求增加及冠状动脉痉挛造成的供血不足而导致心肌缺血。目前临床上使用的抗心绞痛药主要是通过降低心肌耗

5、氧量达到缓解和治疗的目的。一、硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药化学学名为1, 2, 3一丙三醇三硝酸醋。 本品为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体，沸点为145。溶于乙醇，混溶于丙酮、乙醚、冰醋酸、氯仿、苯酚，略溶于水。，这种易变晶形可转变为稳定的晶形。 本品具有挥发性，易导致损失；也能吸收空气中的水分子成塑胶状；在遇热或撞击下易爆炸，产生大量氮和二氧化碳等气体，故一般配制成10乙醇溶液，以便运输或贮存。本品在中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅即水解，与氢氧化钾试液反应，生成甘油，再与硫酸氢钾作用，产生有恶臭味的丙烯醛气体。本品具有吸收快、起效快的优点，主要

6、用于治疗心绞痛。二、钙拮抗剂 钙拮抗剂（calcium antagonists）又称钙通道阻滞剂（calcium channel blocker)，具有在通道水平上选择性地阻滞钙离子进人细胞内的作用，从而抑制心肌的收缩，减慢心律，降低耗氧量；同时可扩张血管，使外周血管阻力降低，减轻心脏负荷，适用于各种类型心绞痛。钙拮抗剂按化学结构可分为二氢吡啶类、苯烷基胺类、苯噻氮草类和二苯哌嗪类。1二氢吡啶类此类本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味。熔点为171一175。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，几乎不溶于水。 本品遇光极不稳定，分子内部可发生光化学歧化作用，在生产、使用及贮存中，应注意遮光。本品主要用于预

7、防和治疗心绞痛，也可用于治疗高血压。2苯烷基胺类这类药物主要有维拉帕米和加洛帕米等。它们是在对罂粟碱进行结构改造中发现的，可用于治疗心绞痛、心律失常及高血压。3苯唆氮罩类此类药物主要有地尔硫卓，为一具有高度特异性的钙拮抗剂，可有效地预防心血管意外的发生，其副作用小，无耐药性，用于治疗心绞痛，并具有降压作用。4二苯哌嗪类此类药物主要有氟桂利嗪、桂利嗪和利多氟嗪等。它们对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用，直接扩张作用，可明显地改善脑循环及冠状循环。三、一受体阻滞剂这类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类物质与受体结合，减慢心率，减弱心肌收缩力，并降低外周血管阻力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛还具

8、有抗心律失常和抗高血压作用。本品为白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。溶于水或乙醇，微溶于氯仿。药用为外消旋体。本品碱性条件下稳定，在稀酸中易分解，遇光变质。本品与硅钨酸试液作用生成淡红色沉淀。本品主要用于治疗心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动，也可用于治疗早搏和高血压的治疗。第三节抗高血压药抗高血压药又称降压药，是通过作用于交感神经系统、肾素血管紧张素系统与血容量的调节等环节，及时恰当的降低血压。一、作用于自主神经系统的降压药（一）中枢性降压药本品为白色结晶性粉末；无臭。熔点为305 ,其游离碱的熔点为130，溶于水或乙醇，极微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。本品在272 nm与279nm的波长处有

9、最大吸收，其吸收度分别为0.55和0.47, 本品与溴化金溶液反应，可生成不规则叶片状或针状结晶。本品在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠溶液反应呈紫色，放置后颜色进一步加深。 本品有亚胺型与氨基型两种互变异构体，且以亚胺型为主要存在形式。本品对原发性高血压及继发性高血压均有作用，也可用于预防偏头痛。（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药利血平是从萝芙木植物根中提取的生物碱。其能抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等进入神经细胞内囊泡中贮存，导致神经递质迅速被单胺氧化酶破坏，从而使神经末梢递质耗竭，引起温和而持久的降压效能。类似的药物还有胍乙啶，但作用更强，可用于中度和重度的高血压。本品为白色

10、或淡黄褐色的结晶或结晶性粉末；无臭，几乎无味。易溶于氯仿，微溶于丙酮或苯，几乎不溶于水、甲醇或乙醚。比旋度为一1150一1310 (1%的氯仿溶液）。遇光色浅变深。本品在光照条件下，可发生差向异构化，3一H转变为3一H，生成无效的3一异利血平。本品在光照及有氧条件下，极易氧化，氧化产物为具有黄绿色荧光的黄色物质3,4一二去氢利血平。进一步氧化生成具有蓝色荧光的物质3, 4, 5, 6一四去氢利血平，再进一步氧化生成无荧光的褐色和黄色聚合物。其溶液变色更快，酸性条件下，也可促进其氧化。氧化是导致利血平分解失效的主要原因，所以本品应遮光密闭保存。 本品因结构中有两个酯键，在酸性及碱性条件下不稳定，

11、易发生水解反应，生成利血平酸而失效。本品为仲胺类生物碱，氮上氢原子可与亚硝酸发生加成反应，生成黄色的N一硝基仲胺类化合物。本品用于轻度和中度高血压，常与其他抗高血压药合用。（三）-受体阻滞剂本类药物能抵消儿茶酚胺的收缩血管作用，从而降低血压。第一个发现的选择性1受体阻滞剂是哌唑嗪，其结构属于喹唑林类，能通过扩张血管而降低血压。其类似物还有特拉唑嗪、多沙唑嗪等，这类药物在降压时一般不引起继发性心率加快，具有保护心血管的作用，且副作用小，可作为首选抗高血压药。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。微溶于乙醇，几乎不溶于水。 本品在251nm的波长处有最大吸收。 本品结构中具有氨基，能与1,2一

12、萘醌一4一磺酸钠反应，生成紫荃色的对醌型缩合物。 本品适用于治疗轻、中度高血压，还可用于中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭的治疗。（四）神经节阻断药 本类药物虽然起效快、作用强，但对交感神经和副交感神经都有作用，无选择性，不良反应多而严重，现已少用。二、血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）能抑制血管紧张素转化酶活性，阻止血管紧张素II形成，同时又能减少缓激肽的水解，使血管扩张而降低血压。主要药物有卡托普利、依那普利、赖诺普利等20多种。目前这些类药物己成为治疗高血压的一线药。本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭；味咸。熔点为104-110 。易溶于甲醇

13、、乙醇或氯仿，溶于水。比旋度为一1260一1320 (2的乙醇溶液）。 本品结构中含有巯基，具有还原性，其在水溶液中或见光时，能发生自动氧化生成二硫化合物。也可被氧化剂氧化，如在酸性中被碘酸钾氧化。加人抗氧剂或鳌合剂可延缓氧化。本品可与亚硝酸作用生成亚硝酞硫醇醋(11一33)，显红色。本品适用于各种类型高血压的治疗。 三、血管平滑肌扩张药 肼酞嗪、双肼屈嗪及米诺地尔等均可直接作用于血管平滑肌，使血管扩张，血压下降，其中米诺地尔的降压作用强而持久。这类药物常与一受体阻滞剂合用，增强降压效果，减少副作用。第四节抗心律失常药 抗心律失常药（antiarrhythmic drugs）通常分为：I类为钠

14、通道阻滞剂；II类为-受体阻滞剂（见第二节抗心绞痛药）；类为延长动作电位时程的药物；类为钙拮抗剂四类。其中钠通道阻滞剂又可分为工a、Ib、Ic三个亚类。 一、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂（sodium channels antigonists)，又称膜稳定剂，快通道阻滞剂，其作用机制主要是抑制钠离子内流，抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度，而使其传速度减慢，延长有效不应期。其中：Ia类抗心律失常药有：奎尼丁、普鲁卡因胺。奎尼丁是最早发现并月于临床的，主要用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。普鲁卡因胺作用与奎尼丁相似，但更安全，可口服或注射给药。Ib抗心律失常药有：利多卡因、妥卡尼、美西律等

15、，主要通过轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值而发挥抗心律失常的作用。Ic类抗心律失常药有：普鲁帕酮、氟卡尼、恩卡尼等。此类药物可明显地减慢传导，减少折返。本品为白色或淡黄色结晶性粉末；无臭，有引湿性。熔点为165-169。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，极微溶于乙醚。 本品在强酸性溶液中或长期放置在潮湿空气中可被水解，但其稳定性比普鲁卡因好，可制成片剂。 本品具有重氮化偶合反应。 本品分子中的芳酰胺与过氧化氢反应，生成异羟肟酸，再经三氯化铁作用生成异羟肟酸铁而显紫红色。本品主要用于室性心律失常，如室性早搏、阵发性室性心动过速的治疗。本品白色或类白色结晶粉末；几乎无臭，味苦。熔点为200-

16、204。易溶于水或乙醇，几乎不溶于乙醚。本品与碘试液反应，生成棕红色复盐沉淀。本品主要用于治疗室性心律失常。本品为白色的结晶性粉末；无臭，味苦。熔点为171-174。微溶于乙醇、氯仿或冰醋酸中，极微溶于水。本品在210nm, 248nm与304nm的波长处有最大吸收。本品用于防治室性早搏、室性心动过速及室上性心律失常。二、延长动作电位时程的药物本品为白色至微带黄白色结晶性粉末；无臭，无味。熔点为158-162，熔融时同时分解。易溶于氯仿，溶于乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于水。本品在242nm的波长处有最大吸收，在223nm的波长处有最小吸收。 本品分子中具有羰基结构，可与2,4一二硝基苯肼反应，生成黄色的胺碘酮一2,4二硝基苯腙沉淀。 本品与硫