子宫内膜胰岛素样生长因子系统基因表达调控的研究进展

1、    子宫内膜胰岛素样生长因子系统基因表达调控的研究进展李儒芝综述林金芳审校 【摘要】子宫内膜有多种生长因子表达，其中研究较多的是胰岛素样生长因子系统(IGFs)， IGFs通过旁分泌和(或)自分泌系统作用于子宫内膜，影响其增殖及分泌反应。雌激素和孕激素通过调控IGFs在子宫内膜的基因表达影响子宫内膜的生长分化。 在子宫内膜上有多种生长因子表达，其中有些生长因子可直接作用于子宫内膜，影响其增殖及分泌反应。近年，许多研究提示，雌激素和孕激素对子宫内膜生长分化的作用可能是由一些生长因子介导的，雌激素和孕激素通过调控这些生长因子在子宫内膜的基因表达影响子宫内

2、膜的生长分化。其中研究较多的是胰岛素样生长因子系统(IGFs)，现就近年的研究进展作一综述。 1子宫内膜IGFs的表达及生理作用 IGFs在结构和功能上与胰岛素相似，广泛分布于各组织器官，对细胞生长分化起重要调节作用，具有促细胞有丝分裂的生物学功能。它包括胰岛素样生长因子-(IGF-)和胰岛素样生长因子-(IGF-)。胰岛素样生长因子的生物学效应由其受体介导，机体内有两种IGFs受体，即IGFs受体型和型。IGFs受体型在结构和功能上与胰岛素受体相似，激活后具有酪氨酸激酶的活性，能使其自身发生磷酸化，从而通过一系列的酶促反应，促进细胞的有丝分裂。型受体与IGF-和IGF-都有很高的亲和力，与胰

3、岛素也有一定的亲和力。型受体则只与IGF-结合，表现为甘露糖-6磷酸化酶活性，它在子宫内膜上的具体功能尚不清楚，可能与IGF-的生物学降解有关。体内大多数胰岛素样生长因子与胰岛素样生长因子结合球蛋白(IGFBP)结合，只有极少部分是游离的，具有生物学效应。体内共有6种IGFBP，即IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5和IGFBP-6。胰岛素样生长因子、受体及其结合球蛋白相互作用，共同组成了胰岛素样生长因子系统，广泛分布于体内各组织器官。 许多实验发现，人子宫内膜间质细胞有IGF-和IGF-mRNA的表达，但子宫内膜的腺上皮有无这两种mRNA表达尚有争议

4、。一些实验结果提示，子宫内膜的腺上皮没有这两种胰岛素样生长因子的基因表达，另外一些实验则发现，小鼠子宫内膜腺上皮存在IGF- mRNA的表达1，IGFs受体在子宫内膜上分布较广泛，免疫组化和原位杂交法均证实人子宫内膜的间质细胞和腺上皮上都有IGFs受体型和型的基因表达，而且在腺上皮上的表达可能比间质细胞更丰富2。6种IGFBP均在子宫内膜上发现，并已证实子宫内膜存在其基因的表达。用免疫组化方法检测人子宫内膜IGFBP发现，6种IGFBP主要分布于腺上皮。原位杂交方法则证实，6种IGFBP mRNA存在于子宫内膜的间质细胞上2。体外实验也证实，子宫内膜间质细胞能分泌IGFBP-1、IGFBP-2

5、、IGFBP-3和IGFBP-43，4。因此，现在一致认为，6种IGFBP在子宫内膜上是由间质细胞分泌的，其中IGFBP-1是由蜕膜化前或蜕膜化的间质细胞分泌的。 子宫内膜上的IGFs、IGFs受体及其结合球蛋白主要来源于子宫内膜的局部分泌，它们共同组成了子宫内膜上胰岛素样生长因子的自分泌和(或)旁分泌系统，参与子宫内膜生长分化的调控。 2子宫内膜IGFs基因表达的激素调控 2.1子宫内膜IGFs基因表达的激素调控许多研究表明，人子宫内膜的IGF-基因表达与月经周期有关，随月经周期而发生周期性变化。Giudice等5证实，在雌激素占优势的增生期人子宫内膜IGF-基因的表达较孕激素占优势的分泌期

6、丰富，Boehm等6则证实，子宫内膜IGF- mRNA的表达在增生晚期最丰富，而此时体内雌激素水平最高。由此，学者们推测雌激素能上调人子宫内膜IGF-的基因表达。 动物实验也表明，雌激素能促进子宫内膜IGF-的基因表达，Kapur等7发现，雌激素能刺激小鼠子宫内膜IGF- mRNA的表达，Simmen等8则证实雌激素能促进猪子宫内膜IGF-基因的表达。雌激素刺激不同种属动物子宫内膜间质细胞IGF- mRNA表达已得到证实，目前一致认为，子宫内膜IGF-的合成主要由雌激素调控，雌激素能促进子宫内膜IGF-的基因表达。 孕激素可能也参与子宫内膜间质细胞上IGF-基因表达的调控，不过其作用比较复杂，

7、可能具有一定的时相依赖性。增生期人子宫内膜间质细胞培养系统中加入安宫黄体酮(MPA)后，IGF- mRNA表达明显增加，但如同时加入孕激素拮抗剂RU486，则可降低IGF-的基因表达；而在蜕膜化的间质细胞培养液中加入MPA后，IGF- mRNA表达则受到明显抑制。体内实验发现，长期放置含炔诺酮宫内节育器后，子宫内膜IGF- mRNA表达明显减少，提示孕激素能抑制分泌期子宫内膜IGF-的基因表达9。 有关IGF-mRNA表达的研究还较少，IGF- 在子宫内膜间质细胞上的基因表达也可能随月经周期发生周期性变化。不过与IGF-基因表达相反，IGF-基因表达在孕激素占优势的分泌期较雌激素占优势的增生期

8、丰富，IGF-可能与孕激素调控子宫内膜生长分化的生物学功能有关2。体外培养分泌期人子宫内膜间质细胞，当加入孕激素后，IGF- mRNA表达明显增加；在增生期间质细胞培养系统中加入孕激素，则可抑制IGF- mRNA表达，如果培养基中同时加入RU486，则能逆转这种抑制作用，说明孕激素只能促进分泌期间质细胞上的IGF-基因表达。 雌激素对子宫内膜IGF-基因表达调控的研究尚无定论，实验研究表明，雌激素能上调小鼠子宫内膜IGF- mRNA的表达10，也有实验表明，雌激素对猪子宫内膜IGF-基因表达无明显影响11，这些不同的结论可能是不同种属动物的子宫内膜IGF- 基因表达对雌激素的反应不一致所致。

9、2.2子宫内膜IGFs受体的激素调控子宫内膜IGFs受体的亲和力和分子量与其它组织上的IGFs受体是一致的。在整个月经周期和孕早期的子宫内膜上都发现有IGFs受体存在及其基因表达，但他们在子宫内膜的基因表达是否与月经周期有关尚无定论。Tang等3发现，人子宫内膜上IGFs受体型在增生晚期和分泌早期比月经周期的其他时相丰富。此时，体内雌激素水平最高，提示雌激素能促进子宫内膜IGFs受体型的合成。动物实验也表明，雌激素能增加小鼠子宫内膜上型IGFs受体的数量10。但也有实验发现，人子宫内膜上IGFs受体型的数量与月经周期无关，在整个月经周期无明显周期性变化2。体外培养人子宫内膜间质细胞时，不同月经

10、周期时相的间质细胞上型受体的数量及亲和力并无不同，说明雌激素和孕激素可能对子宫内膜上的IGFs受体型的基因表达并无影响12。目前，雌激素能否促进子宫内膜上型IGFs受体合成的研究还较少，有较大争议。 另外，有的实验结果提示，孕激素可能增加子宫内膜组织上IGFs受体型的数量，因为该实验发现，分泌期尤其是分泌晚期子宫内膜上IGFs受体型的mRNA表达最丰富，故推测这可能与孕激素能上调子宫内膜腺上皮型受体的合成有关5。由于型受体在子宫内膜腺上皮和间质细胞上都有基因表达，加上子宫内膜细胞间的相互作用非常复杂，因此，子宫内膜型受体基因表达调控与性激素之间的关系相当复杂，有待进一步研究。 虽然IGFs受体

11、型也存在于子宫内膜上，但由于目前它在子宫内膜上的生理功能尚不清楚，因此，有关该受体的研究非常少，缺乏令人信服的结论。 2.3子宫内膜上IGFBP的激素调控尽管在子宫内膜上存在6种IGFBP的基因表达，但是参与子宫内膜局部IGFs生物活性调控的主要是IGFBP-1，目前学者们对子宫内膜上IGFBP的研究也主要集中于IGFBP-1。许多研究证实，在整个增生期和分泌早期的子宫内膜上没有IGFBP-1的基因表达，免疫组化也证实此时子宫内膜上不存在IGFBP-1蛋白2。只是在排卵后4d，子宫内膜上才探及IGFBP-1 mRNA的表达，分泌晚期和孕早期的子宫内膜上IGFBP-1基因表达非常丰富，尤以孕早期

12、为最，此时子宫内膜上存在丰富的IGFBP-1蛋白。据此，学者们推测，子宫内膜上IGFBP-1的基因表达主要受孕激素调控，孕激素能促进子宫内膜上IGFBP-1的基因表达。 近年，大量实验证实，孕激素能促进子宫内膜上IGFBP-1的基因表达。放置含炔诺酮的宫内节育器(IUD)的妇女，由于IUD每天释放一定量的炔诺酮，其子宫内膜长期受到外源性孕激素的作用呈分泌反应，间质细胞合成的IGFBP-1明显增加9。体外实验也发现，在蜕膜化的间质细胞培养体系中加入安宫黄体酮，能刺激这些细胞上IGFBP-1 mRNA的表达，并且认为这可能与孕激素能增强IGFBP-1基因中启动子的活性有关。因此，目前一致认为，孕激

13、素能刺激分泌晚期子宫内膜间质细胞尤其是妊娠早期子宫内膜蜕膜 化的间质细胞分泌IGFBP-1。 除了孕激素，胰岛素也参与子宫内膜间质细胞上IGFBP-1基因表达的调控。不过，其作用与孕激素的作用恰好相反。Giudice等13发现，胰岛素不仅能抑制分泌晚期子宫内膜间质细胞IGFBP-1的基因表达，而且能抑制孕激素诱发的IGFBP-1的基因表达。高胰岛素血症患者是发生子宫内膜异常增生病变的高危人群，这可能与高胰岛素能抑制子宫内膜分泌IGFBP-1有关，但目前尚无高胰岛素血症患者子宫内膜IGFBP-1基因表达变化的报道。 其余5种IGFBP的研究还较少，尚有争议。Zhou等2发现人子宫内膜IGFBP-

14、2、IGFBP-3、IGFBP-4和IGFBP-6的基因表达在分泌期较丰富，而IGFBP-5则在增生期较丰富。体外实验证实，IGFBP-2、IGFBP-3和IGFBP-4是分泌期子宫内膜间质细胞的产物，而孕激素只能轻度刺激它们的mRNA表达3，14，提示孕激素可能参与这些IGFBP在子宫内膜的基因表达。不过，也有实验结果发现，IGFBP-2、IGFBP-4和IGFBP-5在子宫内膜上的基因表达不受性激素的调控，与月经周期无关。同IGFBP-1相比，其余5种IGFBP-1在子宫内膜上基因表达的周期性变化还不很明显，性激素可能不参与它们基因表达的调控，即使参与也可能不起决定性作用。 虽然子宫内膜局

15、部胰岛素样生长因子的旁分泌和(或)自分泌系统对子宫内膜生长分化具有重要的调节作用，但是有关研究还相当有限。胰岛素样生长因子系统的具体表达，胰岛素样生长因子系统与性类固醇激素之间的相互作用以及胰岛素样生长因子系统内部的相互作用还有待于进一步探讨。在该领域的进一步研究不仅能提高对子宫内膜生理变化的认识，而且有助于进一步探索子宫内膜疾病发生的病理生理机制。 李儒芝(上海医科大学妇产科医院，200011) 林金芳(上海医科大学妇产科医院，200011) 参考文献 1，Ghahary S, Chakrabati S, Murphy LJ. Localization of the sites of syn

16、thesis and action of insulin-like growth factor-1 in the rat uterus. Mol Endocrinol, 1990,4:191-195 2，Zhou J, Dsupin BA, Giudice LC, et al. Insulin-like growth factor system gene expression in human endometrium during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 1994,79:1723-1734 3，Tang XM, Rossi M

17、J, Masterson BJ, et al. Insulin-like growth factor 1(IGF-1),IGF-1 receptors, and IGF binding proteins 1-4 in human uterine tissue:Tissue localization and IGF-1 action in endometrial stromal and myometrial smooth muscle cells in vitro. Biol Reprod, 1994,50:1113-1125 4，Kim JJ, Jaffe RC, Fazleabas AT.

18、Insulin-like growth factor binding protein-1 expression in baboo endometrial stromal cells:Regulation by filamentous actin and requirement for de novo protein synthesis. Endocrinology, 1999,140:997-1004 5，Giudice LC, Dsupin BA, Jin IH, et al. Differential expression of messenger ribonucleic acids en

19、coding insulin-like growth factors and their receptors in human uterine endometrium and decidua. J Clin Endocrinol Metab, 1993,76:1115-1122 6，Boehm KD, Daimon M, Gorodeski IG, et al. Expression of the insulin-like and platelet derived growth factor genes in human uterine tissues. Mol Reprod Dev, 199

20、0, 27:93-101 7，Kapur S, Tamada H, Dey SK, et al. Expression of insulin-like growth factor 1(IGF-1)and its receptor in the peri-implantation mouse uterus, and cell specific regulation of IGF-1 gene expression by estradiol and progesterone. Biol Reprod, 1992,46:208-219 8，Simmen FA, Simmen RC, Geisert

21、RD, et al. Differential expression, during the estrous cycle and pre-and postimplantation conceptus development of messenger ribonucleic acids encoding components of the pig uterine insulin-like growth factor system. Endocrinology, 1992,130:1547-1556 9，Rutanen EM, Salmi A, Nyan T. mRNA expression of

22、 insulin-like growth factor-1(IGF-1)is suppressed and those of IGF-2 and IGF binding protein-1 are constantly expressed in the endometrium during use of an intrauterine levonorgestrel system. Mol Hum Reprod, 1997,3:749-754 10，Murphy LJ, Ghahary A. Uterine insulin-like growth factor-1:Regulation of expression and its role in estrogen induced uterine proliferation. Endocr Rev, 1990,11:443-453 11，Simmen RCM, Simmen FA, Hofig A, et al. Hormonal regulation of insulin-like growth factor gene expression in pig uterus. Endocrinology