医用生物蛋白胶(脑外)(共15页)

1、精选优质文档-倾情为你奉上试验方案编号：医用生物蛋白胶在脑外科手术中的预防脑脊液漏的有效性与安全性临床验证组长单位：浙江大学医学院附属第二医院参加单位：江苏省人民医院申办者：杭州普济医药技术开发有限公司地址：浙江杭州市西湖区黄姑山路9号电话：0571CRO：杭州科人医药技术咨询有限公司地址：浙江省杭州市秋涛北路217号5楼501A电话：0571，方案制订时间：2007.05 方案讨论时间：方案定稿日期：试验流程表随访次数手术前1天手术中手术后1天术后？天获得知情同意书×入选/排除标准×病史×尿妊娠试验×记录止血时间×术后1天引流量×评

2、价是否有脑脊液漏×尿常规××血常规a××血生化b××PT/APTT××心电图××合并用药记录×××不良事件记录×××说明：a：Hb、RBC计数、wbc计数和血小板b：血清ALT、AST、BUN、Cr目 录1. 研究背景医药生物胶（纤维蛋白胶，Fibrin Glue 简称FG)是一种生物蛋白制剂，主要含有二个部分，一部分含有纤维蛋白原、因子和抑肽酶；另一部分含有凝血酶和氯化钙。二者混合后，凝血酶酶切纤维蛋白原，释放出纤维蛋白A肽

3、和B肽，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成纤维蛋白单体，后者可由氢键及静电引力作用聚合成不稳定的可溶性纤维蛋白纤维，凝血因子有催化聚合作用，使纤维蛋白分子交联，聚合成网状，增加了凝集强度。FG的使用最早可以追溯到1909年。90年代由于技术的改进使得其安全性和有效性得到进一步改进，从而临床使用较多。FG在临床中有多种用途。FG作为新型止血药，模拟凝血过程的第3步直接在创面上形成一层纤维蛋白膜而有效地止血。此外，FG还可以作为粘合剂用于手术中的封堵和防漏(瘘)等。医药技术开发有限公司2003年就已开发并成功上市FG，批准文号：国食药监械（准）字第号，浙食药监械生长许可证号。该产品原为医疗器械的批

4、准文号，根据国家食品药品监督管理局2006年9月30日国食药监办2006523号的通知，需按药品注册要求进行临床验证后再注册。本研究即为再注册而进行的临床验证。2. 研究目的医药生物蛋白胶预防脑脊液漏的疗效和安全性临床验证。3. 试验设计3.1. 多中心：本试验为多中心试验，在2家医院同时进行。3.2. 随机：分层随机。按不同的研究中心分层。3.3. 对照：试验组和对照组1：1平行对照。3.4. 样本量估计 根据×××会议，入组合格病例120例。考虑脱落因素，拟入组150例4. 病例选择标准4.1. 入组标准4.1.1. 年龄1860岁，男女不限；4.1.2. 脑

5、外科（要详细规定具体手术）愿意签署知情同意书4.2. 排除标准4.2.1. 年龄在18周岁以下或65岁以上，妊娠和准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。4.2.2. 对本药过敏或对多种药物过敏者。4.2.3. 化学烧伤、电烧伤、热挤压伤患者、器官移植者、生命体征不稳定持续24 h以上，出血性疾病、糖尿病活动期、充血性心力衰竭者、严重肝、肾功能损害者和精神疾病患者。4.2.4. 需输血者。（预计输血大于×××毫升者）4.2.5. 酗酒或有其他不宜做药物试验观察者。4.2.6. 3个月内参加过其它临床试验者。4.2.7. 研究者认为不宜参加本研究者。4.3. 病例脱落标准患者入

6、组符合下列之一者作为脱落病例： 4.3.1. 研究过程中出现任何严重影响患者日常生活或工作的不良事件。4.3.2. 依从性差。4.3.3. 患者本人要求退出临床试验。4.3.4. 失访。4.3.5. 疗效差导致受试者退出。4.4. 病例剔除标准患者入组符合下列之一者作为剔除病例： 4.4.1. 误诊、误纳；4.4.2. 符合排除标准；4.4.3. 未曾用药者；4.4.4. 无任何检测记录者；4.4.5. 由于使用某种禁用的药物，以致无法评价药效。（输血大于×××毫升）剔除的病例应说明原因，其CRF表应保留备查。不作疗效统计分析，但至少提受一次治疗，且有记录者，可参

7、加不良反应分析。5. 治疗方案5.1. 试验用药名称和规格试验组：医药蛋白生物胶，杭州普济医药技术开发有限公司生产和提供，生产批号：×××××。 对照组：空白对照。即常规外科操作规范，不使用生物蛋白胶类药物。5.2. 包装××××5.3. 使用方法××××××。创面一经开始实施清创。对出血、渗血部位立即用热盐水纱布压迫出血创面。如见明显涌血处可于电灼成结。然后。速用试验药物(生物胶为试验药物。注射用生理盐水为对照药物)分别均匀喷于创面。立即开始记

8、录时间和用药量。同时以专用干纱布(已称重)吸出渗血。渗血停止后记录渗血时间以及吸血重量。6. 观察和评价指标6.1. 观测指标6.2. 人口学资料性别；年龄；身高；体重；民族。手术前。6.3. 疗效性指标6.3.1. 停止渗血的时间（手术中）出血点经过结扎等常规止血后，喷上试验用药，记录时间，渗血停止时记录时间。6.3.2. 渗血量（手术中）（？）出血点经过结扎等常规止血后，喷上试验用药。用已经称重的干纱布吸附渗血。渗血量吸血后纱布重量干纱布重量。6.3.3. 术后一天引流量（术后1天）记录术后24小时的引流量。6.3.4. 评价是否发生脑脊液漏（术后？天）6.4. 安全性指标： 6.4.1.

9、 使用药物后出现的不良反应症状。6.4.2. 一般体检项目：体温；安静时心率；呼吸；血压等。6.4.3. 血常规、尿常规、和血生化（包括肝肾功能）、PT和心电图。基线点、试验终点诊查。以不良反应发生率为主要安全性评价指标。7. 试验步骤7.1. 受试者筛选和入组：对拟纳入的病例，事先诊查病史、症状体征等情况，和相关的实验室检查，包括血常规、尿常规、血生化（ALT、AST、ALP、GLU、BUN、Cr和PT）、心电图。符合入组标准和不符合排除标准者，签署“知情同意书”。随机分组。7.2. 手术中按分组结果，处理创面和记录停止渗血时间和记录干纱布的重量以及吸血后的重量。7.3. 手术后一天观察患者

10、记录患者生命体征和不良事件，并进行上述实验室检查。记录术后1天引流量，取1ml测定血红蛋白浓度。术后？天评价是否有脑脊液漏。详见：试验流程表8. 合并用药：影响凝血功能的药物都不能使用，包括肝素、华法令、枸缘酸钠等，输血不能超过×××毫升、其它生物蛋白胶等。9. 不良事件(AE)：不良事件是指任何不管是否认为与治疗药物有关，在试验治疗用药之后出现的意想不到的症状、体征、实验室检查结果和其他不良的医学事件。9.1. 不良事件严重程度的标准：0 = 无不适；1 = 轻度不适，未明显影响日常活动（工作和学习）；2 = 中度不适，并影响日常活动；3 = 重度不适，明显影响

11、日常活动，需卧床休息。9.2. 不良事件与试验用药的关系评定： 按5级标准评定：肯定有关；极可能有关；可能有关；可能无关；肯定无关。评定指标参见附件10“不良反应事件原因判断指导性说明”。将各份病例报告表中+总结统计药物不良反应发生率。9.3. 不良事件的记录 对于不良事件的所有信息，无论患者提到、研究者发现，或通过体检、实验室检查及其它方法发现的，都应记录在病例报告表的不良事件页上。 试验期间需仔细观察和记录任何不良事件的发生时间、持续时间、症状体征及严重程度、采取的措施、转归及与试验用药的关系评定，并应进行适当的随访。若发现实验室检查结果有临床意义的异常值，需每周至少观察一次直至正常或达基

12、线水平。10. 严重不良事件(SAE)10.1. 定义不良事件符合下面一条或以上标准时归为严重不良事件（SAE）：l 导致住院治疗或住院时间延长l 危及生命或死亡l 永久或严重致残l 导致先天畸形等事件有些还没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件，经过适当的医学判断，认为其可能对病人或受试者造成危害或需药物或外科手术治疗以避免上述情况的发生，也应视为SAE。10.2. 发生严重不良事件时对病例的处理若发生严重不良事件，研究医师将及时采取相应的治疗措施，确保受试者的安全。若发生与试验药物无关的严重不良事件，受试者也能按期随访，可继续试验；其他情况均应退出；退出前争取完成最后一次访视时的全部检测

13、项目。10.3. 严重不良事件的记录与报告临床试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告主要研究者、中心伦理委员会、CRO和申办单位，并在24小时内报告国家药品监督管理局安监司。同时，研究者必须填写严重不良反应表，记录严重不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。表二 SAE报告有关联系人单 位联系人电 话传 真主要研究者中心伦理委员会浙江大学附属第二医院国家食品和药品监督管理局安监司010-安监司010-安监司本研究监查由杭州科人医药技术咨询有限公司负责：南京监查员（CRA） 王娟 0571604 浙江监查员（CRA） 郑丽 0571603项目负责人 项俊庆 0571 申办者

14、： 杭州普济医药技术开发有限公司联系人：刘志详 11. 数据管理与统计分析11.1. 数据管理11.1.1. 病例报告表(CRF)的填写与移交完成的病例报告表由临床研究者和监察员审查后，交数据统计单位，进行数据录入与管理工作。所有过程均需方案记录。11.1.2. 数据的录入与修改数据录入与管理由统计单位数据管理员负责。采用EpiData数据库，进行数据录入与管理。为保证数据的准确性，应由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。对病例报告表中存在的疑问。数据管理员将填写疑问解答表(DRO)，并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入

15、，必要时可以再次发出DRO。11.1.3. 数据库的锁定在审核并确认所建的数据库无误后，由主要研究者、申办者、统计分析人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件原则上不可再做改动。如数据库锁定之后发现的问题，经确认后可在统计分析过程中进行修正，并作记录和说明。11.1.4. 分析数据集全分析集（FAS）：指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次结果结转。可比性分析和次要疗效指标的缺失值不作结转，根据实际获得的数据分析。符合方案集（PPS）：指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即

16、对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。安全数据集（SS）：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值不得结转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用禁用药物导致无法作安全性判断的病例。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。11.2. 统计方法11.2.1. 统计描述a) 是否符合正态分布：不符合时修改统计方法或进行数据转换；b) 有无离群值：进行统计和专业的分析，决定取舍；c) 主要疗效指标数据的缺失值处理：当个别受试者某一主要疗效数据缺失时，从统计和专业角度决定补缺方式。脱落病例缺失者，用前一次测定数据转

17、接；仅一次测量指标，对缺失数据，用全部数据的均数补缺。d) 未完成试验的病例分析：脱落病例应一一分析原因；剔除病例较多常提示研究者没有严格执行方案，研究质量不高。e) 描述性统计：指出均数，标准差，最大值，最小值，中位数，可信区间，频率（构成比）等。11.2.2. 统计推断方法a) 计量资料：采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验等方法。 b) 计数资料：采用卡方检验、Fisher精确检验等；等级资料采用Ridit分析，CMH法。c) 全局评价指标、主要疗效指标：同时进行PP分析和ITT分析；多中心计数资料采用CMH法，计量资料用方差分析；对于治疗前难以控制或未加控制的混杂因素，如治疗

18、前组间不均衡，则作为协变量用协方差分析（ANCOVA）的最小二乘均数（LSMEAN）及其95%可信限或Logistic回归来确定组间疗效差异性，消除这些因素对疗效的影响。先按两组统计分析，揭盲后再合并大小剂量组，对主要疗效指标和安全性指标进行两药间的统计。采用步进法先做两药的非劣性分析，如试验药优于对照药，再做优效性分析。非劣和优效标准均为15%.11.2.3. 统计表达a) 报告主要采用表格表示，表格具有自明性，即具有表题，表注，例数。b) 重复测量数据的结果既用表格表示，同时附统计图，以增加可读性。c) 一般统计检验均采用双侧检验，P小于或等于0.05者被认为有统计意义。11.2.4. 统

19、计软件采用DAS for Clinical Trial 2.0软件分析。11.2.5. 统计分析内容统计分析计划书由统计人员撰写，再数据库锁定前定稿，以多种表格组成。主要分析内容包括：病例分布：各组不同数据集大小，各中心病例分布，总脱落率比较，终止原因详细列表。可比性分析：比较人口学资料和其他基础值指标，以衡量两组的可比性。依从性分析：比较两组病人是否按时按量使用试验药物，未用方案中禁用的药物和食物。有效性分析：主要指标和全局性指标采用PP和ITT分析；由于本研究是多中心临床试验，分析时应考虑中心效应对疗效指标的影响。影响疗效因素分析：如年龄、性别、病型、病情等在用药前两组存在明显差异，或存在

20、明显影响疗效的相关因素，则两组药效比较时，这些因素应作为协变量考虑，需作协方差分析或Logistic回归分析。合并用药等需详细列表。安全性分析：首先根据不良反应相关性的要求，列表描述两组的不良事件和不良反应（包括各种不良事件的例数、实验室检测指标在试验前后“正常转异常”或“异常加剧”的例数和转异率），列出其原因和解释。采用卡方检验对不良反应进行统计分析。12. 质量控制和质量保证13. 质量控制研究者资格：参加临床试验的研究者必须经过资格审查、具备进行临床试验的专业背景及能力； 实验室检查：临床试验各参加医院的实验室建立统一的实验室检测指标标准和要求；研究人员培训：在临床试验开始前，通过培训使

21、研究人员对于临床试验方案及各项指标具体内容充分理解和认识；临床试验监查：由杭州科人医药技术咨询有限公司（CRO）的监查员对试验的进行和完成情况进行定期的监查访视。监查员将检查病例记录的完整性、病例报告表的准确性，核实试验数据，检查对试验方案与临床试验管理规范的依从性，了解入选患者的进展情况，并确保试验药物的保存、分发和药物计数的准确性。研究者及相关人员在监查员访视时应协助其完成工作，并为其安排适当的工作空间。14. 质量保证 杭州科人医药技术咨询有限公司的质量保证部门负责了解和审查临床试验的实施是否符合公司内部的标准操作规程，并且评估遵守临床试验管理规范及相关法规的情况。国家药品监督管理部门也

22、可能在试验进行中或试验结束后对临床试验进行稽查，如研究者收到此类通知应及时通报杭州普济医药技术开发有限公司/杭州科人医药技术咨询有限公司。15. 伦理原则在进行此试验前，试验方案、拟定的知情同意书和给患者的其它资料均须提交伦理委员会（EC）审查。在试验开始前杭州普济医药技术开发有限公司必须得到IEC签署并注明日期的书面批件，任何对方案的修正，均须该委员会批准。试验必须获得受试者知情同意并签署知情同意书后方可进行，试验过程中应确保受试者权益，受试者资料应遵守保密原则。16. 资料保存与总结研究者必须保存每名患者的原始资料（通常在患者病历中），出现在病例报告表上的信息都应可以在这些原始资料中找到出处，原始资料包括：一份有患者签字的有试验编号和试验名称的知情同意书、实验室数据、心电图等。研究负责单位应按照国家规定对试验患者的基本资料保存足够长时间（通常为试验结束后5年）届时杭州普济医药技术开发有限公司将通知研究者/研究机构不再保存试验相关记录。基本资料包括：1) 伦理委员会对试验方案及所有方案修订的批件2) 所有原始资料3) 病例报告表（CRF）4) 知情同意书5) 任何其它试验