有关制剂控制的缺陷问题

1、美国仿制药申报最新要求和案例分析培训之 Page 2目录目录 Page 3概述根据21CFR法案，决定拒收某ANDA申请后，FDA将通知其申请人；申请人可以选择撤回申请，进行增补以改正缺陷，或不采取任何行为。小缺陷小缺陷（minor deficiencies），：若FDA认为某申请中含有少于10个小缺陷则FDA通知申请人。接到通知5个工作日内，申请人增补了缺陷，且FDA决定接受该申请，则该次ANDA的接受时间从首次递报日开始计算。否则FDA拒收该ANDA。若含有10个及以上的小缺陷，则将拒收该ANDA，申请人对该ANDA的增补将按照新的ANDA进行，即应重新缴纳GDUFA费用，重新计算ANDA

2、递报时间。大缺陷（大缺陷（major deficiencies）：将直接导致FDA拒收ANDA。 Page 4一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 组分信息不完整，需列出所有成分的百分比组分信息不完整，需列出所有成分的百分比列出每种组成及其成分的量，辅料功能、级别标准（如USP、NF、FCC等）以及适当来源（植物药？或来源于动物）。注意注意： 应包括整个工艺中用到的所有物料，包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺中去除的（如水、乙醇、氮等）-各标准应在3.2.P.4中提供 具有多种用途的辅料须根据有证明文件的证据和产品设计进行说明 Page 5一、化学、生产和控制（CMC）缺陷

3、 辅料超出了给药途径下辅料超出了给药途径下IID（非活性成分数据库）的限度（过量投料）（非活性成分数据库）的限度（过量投料）ANDA的申请者可以在IID数据库中查询某些辅料在特定给药方式时的限度，若ANDA中有辅料超过了IID对应的限度，且未经任何解释或处理，FDA将拒收。若申请者希望某些辅料超过IID中制定的限度，可以：参考FDA的辅料安全性非临床试验指南递交完整的药理毒理信息，而并非罗列现有文献的数据。引用已经被CDER批准的同样给药方式的，含有相同辅料，且其含量达到或超过ANDA意图达到的含量限度的药品；在ANDA递交之前提出Control Correspondence*申请，要求对该限

4、度的适用性进行评估。 Page 6 申请人的处方与申请人的处方与RLD有明显差别有明显差别仿制药的制剂与参照药品的活性药物成分含量必须相同。辅料的种类和用量可以不同。 对于Exception 辅料（对于胃肠外药物的部分辅料，如防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂）Exception辅料在充分描述和说明其与原研的差异不会对产品的安全性和有效性造成不利影响时，可以与原研产品有差异。 对于non-exception辅料一定要与原研定性Q1/定量Q2一致。申请者可在ANDA申报前提出Control Correspondence*请求以降低拒收风险。但即使与原研Q1/Q2一致，该辅料若超过了IID对应的限度，FDA

5、也会拒收。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 Page 7 刻痕与原研不一致刻痕与原研不一致FDA有指南建议，仿制药的刻痕应当与原研一致：若RLD有刻痕，且刻痕用来将药片分离成更小剂量，而仿制药上没有刻痕的，将拒收；若RLD没有刻痕，且用法中没有剂量要求将药片进行分离，而仿制药上有刻痕，则FDA认为该ANDA涉及“新的疗法”所有在ANDA递报之前没有经过FDA审核和批准的仿制药与RLD的刻痕差异，都将导致ANDA拒收。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 Page 8一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 微生物缺陷微生物缺陷ANDA中未体现以下无菌产品的任何一项验证，FDA将会拒收该ANDA申请：

6、（1）最终灭菌制剂：）最终灭菌制剂：最终灭菌工艺；容器和密封系统的去热源工艺；容器和密封系统的密封性（2）无菌灌装制剂）无菌灌装制剂过滤验证无菌原料药和与产品接触的容器、设备、组件和密封系统等的灭菌工艺；产品容器和密封系统的去热源工艺；灌装工艺/线的验证（培养基灌装/模拟生产）；包装完整性等 Page 9一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 辅料兼容性研究不仅仅是研究物理变化辅料兼容性研究不仅仅是研究物理变化辅料与API相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解提出证实合理性的依据。是否会生出复合物？复合物是否对产品稳定性不利？产生的复合物致使有效活性成分含量相对

7、降低。或者与API之间产生相互作用。实例：聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮/或聚氧乙烯中残留的过氧化氢滑石粉中重金属或其他金属试剂 Page 10一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 供应商的检验报告明确表明这种级别的辅料不适用于这种特定的剂型。供应商的检验报告明确表明这种级别的辅料不适用于这种特定的剂型。如：根据生产商信息，避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中或者根据USP-NF专论，卡波姆不适用于内服。此时需要清楚的论证其合理性。用于干粉混合和直接压片工艺中，需考虑物理参数变化的影响，如容积密度、表面积、颗粒行政和粒径分布等方面是否合理；用于液体制剂的辅料则要评估其粘性和PH的变化；聚合物辅料

8、，则需要考虑分子量分布或粘性变化的影响。 Page 11一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 请更新你们（辅料名称）的标准以符合现行请更新你们（辅料名称）的标准以符合现行USP/NF专论的要求专论的要求l 对于已收录于药典正文中的辅料，其质量标准必须符合药典要求，申报人需要不断追踪USP-NF的更新情况以确保辅料的符合性；l 对于未收入药典的辅料，需要对辅料的各个成分进行鉴别，应包括对质量和杂质的所有有意义控制（如鉴别、含量、杂质、重金属等），如有必要，提供生产商的信息非药典测试方法验证信息l 对于动物来源的辅料，需提供疯牛病声明以及原产国。 Page 12一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 方

9、法验证方法验证/确认报告缺陷确认报告缺陷原料药和制剂的所有分析方法都必须提供验证/确认报告。从USP、DMF所有者等其他资源得到的分析方法应经过确认；所有的内部分析方法都应进行验证。使用内部分析方法替代USP方法时，应将两种方法进行对比，说明内部方法是充分的。 缺少批记录缺陷缺少批记录缺陷 所有的空白商业化批记录和中试/小试批次的执行批记录，以及相关的表格都应与ANDA一并递交。 Page 13一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 批次和研究时间不充分批次和研究时间不充分参考稳定性指南，建议采取3个中试批或2个中试批1个小试批，开展长期和加速条件下，至少六个月的稳定性试验。应将开始试验的具体时间

10、和每个样品从恒温恒湿箱中取出来的时间作为原始数据一并提供，以证明试验确实涵盖了6个月（168天）的时间 容器放置方向容器放置方向液体制剂做稳定性试验时，应将容器直立和倒置/水平放置，随后展开上文建议的试验，否则FDA将拒收。 Page 14一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 包装数量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）包装数量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）申报ANDA时，应根据不同产品的剂型，提供对应数量的市售包装产品，以供稳定性试验留样 注射剂中试批批量应至少为: （a）以后商业化生产的最大批量的10%；（b）若每瓶装量大于2.0ml，则应由50L；（c）若每瓶装量最多2ml，

11、则应有30L；以上批量以多的为准。若有多个灌装量，如1mL, 2mL,和3mL，建议以50L为批量以上所有灌装量都应进行商业化包装贴片制剂中试批量应至少为：（a）以后商业化生产的10%；（b）每一剂量25000片，以多的为准。小试批批量可以小于以后商业化生产的10%，但至少为中试批的60%以上所有产品都应进行商业化包装 Page 15一、化学、生产和控制（CMC）缺陷 包装数量（批量）缺陷（续）包装数量（批量）缺陷（续）口服固体制剂：除非特殊情况，递交批中的中试批批量应至少为商业化生产批量的10%，或者为10万片/粒，以多的为准；小试批批量可以小于以后商业化生产的10%，但至少为中试批的25%

12、。FDA认为，还应满足以下条件： 对于每一包装规格都提供了加速稳定性数据，或根据FDA的指南开展了括弧/矩阵研究； 上一点中涉及的每一包装规格的容器密封系统信息都需在ANDA中详细描述； 每一容器或纸板桶包装的标签也应在ANDA中详细描述。批量可低于10万片/粒的特殊情况： 原研是孤儿药 原研是受管制原料药原料药价格昂贵不能成为降低生产和包装批量的理由。 Page 16二、II类DMF和API审查缺陷 引用引用II类类DMF的的ANDA拒收条件：拒收条件： FDA通知申请人20个正常工作日后，该DMF的GDUFA费用仍未支付 DMF递报时间晚于引用该DMF的ANDA递报时间 API审查过程中的

13、拒收条件：审查过程中的拒收条件： 引用DMF的ANDA递报时，DMF已经支付GDUFA费用，但未通过完整性评估（CA） 不引用DMF的ANDA的API部分出现了任何缺陷，且未在收到FDA通知后5个工作日内提交改正信息； 无论是否引用DMF，API生产的起始物料设计不当； 无论是否引用DMF，无菌ANDA中无菌数据缺失的。 Page 17三、BE和临床缺陷 与与FDA建议不同的建议不同的BE试验试验在未经充分说明的情况下递报与FDA建议不同的BE试验，将导致ANDA被拒收。应按照最新的BE指南来进行BE试验。 溶出研究不充分（体外）溶出研究不充分（体外）FDA的BE指南中提供了溶出数据要求，以及

14、特定剂型的溶出研究方法。可供选择的补充溶出研究包括：有刻痕的缓释片的半片溶出试验；酒精药物倾泻*特殊剂型的溶出试验若缺乏或忽略，将导致FDA拒收。 Page 18四、政策性缺陷 未履行未履行GDUFA义务义务主办方未能在申请递报之后20个正常日内缴纳GDUFA ANDA或PAS（prior approval supplements）费；ANDA引用了因为未交费而未列入“可引用清单”的II类DMF；ANDA中引用了因为未交费而在“欠款场地清单”中出现的场地；ANDA的主办方与“欠款场地清单”中场地所有者有关联；ANDA的主办方与“费用拖欠清单”中任一实体有关联。对于以上所有情况，FDA会拒收AN

15、DA，直到所有的GDUFA费义务履行完毕。 Page 19四、政策性缺陷 365h表格表格每一份ANDA中都应附有一份完整的365h申请表，信息不得有偏差，否则FDA将通知申请人，申请人需在5个工作日内增补遗漏部分，否则将被拒收。 国外申请者未指定代理国外申请者未指定代理基于时差和语言障碍的考虑，对于责任办公室、代表、签署者不在US境内的国外申请者，必须指定一名在US境内的代理人，并同时在申请表格上签名。 未做环境评估声明或排除声明未做环境评估声明或排除声明所有需要FDA作出回复的申请和情愿活动，都应做换将评估（environmental assessment）或排除声明。 Page 20四、政策性缺陷 参引缺陷参引缺陷以下两种情况会导致FDA直接拒收ANDA：1）错误参引）错误参引，及其仿制的药品未列于橙皮书中。FDA收到此类ANDA将通知申请者，申请者应在5个工作日内将改正信息递交，否则FDA将拒收。2）无根据参引）无根据参引，即其产品与橙皮书中所列RLD有区别，且未通过适用性情愿。