ProGRP临床价值课件

1、20 February 2022 page 1胃泌素释放肽前体（胃泌素释放肽前体（ProGRPProGRP）肺癌新型标志物，改善肺癌管理肺癌新型标志物，改善肺癌管理July2013July201320 February 2022 page 2肺癌诊疗现状与挑战肺癌诊疗现状与挑战肺癌标志物肺癌标志物新型标志物新型标志物ProGRPProGRP内容内容20 February 2022 page 3肺癌肺癌- -全球性死亡率高的疾病全球性死亡率高的疾病过去几十年成为最常见的恶性肿瘤占所有新发恶性肿瘤的12.7%恶性肿瘤最常见的死亡原因，138万人死于肺癌（占所有死亡人数的18.2%）多数肺癌发生在发

2、展中国家 (55%)高致死率 (死亡率/发病率=0.86) 并且在发达国家和发展中国家差异不大吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟人群或既往吸烟人群source: - Globocan database 2008 - World smoking facts: http:/ age-standardized incidence rate per 100.00020 February 2022 page 4肺癌肺癌肺癌的诊断、分期、鉴别诊断以及监测侵袭性侵袭性细针穿刺细胞学检查细针穿刺细胞学检查CT或超声引导下 通过免疫组化的方法检查支气管镜支气管镜 检查大的气管和气道异常部位 免疫组化的方

3、法 进行组织活检非侵袭性非侵袭性体格检查和病史，包括吸烟情况体格检查和病史，包括吸烟情况实验室检验：实验室检验：- 血液学检查- 肝肾功能评估- 离子水平 (钠，钙)- 尿酸，碱性磷酸酶和LDH和肿瘤标志物肿瘤标志物痰细胞学检查痰细胞学检查骨扫描骨扫描如果存在骨痛，血钙和碱性磷酸酶升高影像学检查影像学检查- 胸片 X-ray- 胸部，腹部CT扫描20 February 2022 page 5肺癌的肺癌的组织学分型组织学分型不同的分型治疗方案不同非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（Non-small Non-small cell lung cell lung cancercancer）(NSCLC):

4、(NSCLC): 8585% %小细胞肺癌（小细胞肺癌（Small Small cell lung cell lung cancercancer，），）(SCLC): (SCLC): 15 - 20%15 - 20%?20 February 2022 page 6NSCLCNSCLC80%的肺癌与吸烟明确相关早期，局限期NSCLC可通过手术成功切除，中晚期可通过化疗治疗组织学分类SCLCSCLC和和NSCLCNSCLC的比较的比较SCLCSCLC20-25%肺癌 与吸烟明确相关肺部神经内分泌病变快速和侵袭性生长快速和侵袭性生长广泛性坏死和淋巴结转移常见小的和散在肿瘤病灶，影像学难以f发现一般只

5、采取化疗和放疗肿瘤分期: 局限期 (局限在胸腔）广泛期(扩展到胸腔外)鳞癌鳞癌 (20%)(20%)来源于气道上皮细胞腺癌腺癌 (30-40%)(30-40%)来源于分泌粘液的细胞大细胞癌大细胞癌( (10-15%)10-15%)细胞形态较大，圆形，肿瘤超过 2.5 4 cm20 February 2022 page 7肺癌的组织学分型肺癌的组织学分型SCLC通常分为二种类型/NSCLC的分型逐渐改变source: Lancet Oncol 2011, 12, 17580cobas EGFR突变检测突变检测特罗凯特罗凯 (厄洛替尼厄洛替尼)治疗治疗20 February 2022 page 8

6、肺癌诊断面临的挑战肺癌诊断面临的挑战NSCLC和SCLC的鉴别诊断非常重要但存在局限性肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断NSCLCNSCLC和和SCLCSCLC通常通过活检进行鉴别诊断，但并通常通过活检进行鉴别诊断，但并非所有的患者均可进行活检非所有的患者均可进行活检- 致死性- 不稳定的临床状况- 非局限性的肿瘤- 错误的活检痰细胞学检查痰细胞学检查 超过15%错误判断选择合适的治疗方案选择合适的治疗方案20 February 2022 page 9肺癌诊断的挑战肺癌诊断的挑战诊断方法的敏感性很大程度上依赖样本采集的方法和肿瘤的部位痰细胞学检查痰细胞学检查气管镜检查气管镜检查细针穿

7、刺活检细针穿刺活检敏感性敏感性66%66%78-88%78-88%88-91%88-91%主要意义主要意义适合中央型的肺癌取决于肿块的部位. 中央型的诊断敏感性升高主要适合外周型的肺癌source: D. Morgensztern, Lung cancer: A clinical guide. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2008.20 February 2022 page 10肺癌的诊疗流程肺癌的诊疗流程1st 线患者: 肿瘤标志物是活检和影像学检查的有力补充呼吸呼吸科科/ /胸外科胸外科呼吸系统症状检查存在症状的患者存在症

8、状的患者肿瘤专科医院肿瘤专科医院活检活检存在影像学疑似占位实验室检查：包括肿瘤标志物项目CEA (腺癌)NSE (神经内分泌肿瘤和SCLC)CYFRA21-1 (大细胞癌和鳞癌)SCC (鳞癌)ProGRPProGRP (SCLC)确诊和确诊和分期分期NSCLCNSCLCCTCTSCLCSCLC早期患者手术早期患者手术放疗和化疗放疗和化疗20 February 2022 page 11肺癌的诊疗流程肺癌的诊疗流程1st 线肺癌患者中国诊疗指南 Zhi et al. J Thorac Dis 2011, 4, 88-101 20 February 2022 page 12肺癌的诊疗流程肺癌的诊疗

9、流程肿瘤标志物是疗效监测的有效工具接受治疗的接受治疗的肺癌患者肺癌患者NSCLCNSCLC I/II期: 每3-6月 III期: 每3个月 IV期: 每4-6周治疗是否治疗是否有效有效? ?SCLC SCLC (多数为广泛期)每4-6周疗效评估疗效评估source: Oral communication by a Cancer Center participating in the Roche MCE study20 February 2022 page 13肺癌的诊疗流程肺癌的诊疗流程2nd 线肺癌患者: 肿瘤标志物辅助是否需要改变治疗方案NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药更换

10、治疗方案更换治疗方案是必要的是必要的治疗无效的患者治疗无效的患者SCLC： 治疗期间转化成内分泌肿瘤或混合型肿瘤NSE, ProGRPNSE, ProGRPCEA, CYFRACEA, CYFRA血清学肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，与活血清学肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，与活检相比对患者创伤较小检相比对患者创伤较小判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的20 February 2022 page 14CYFRA21-1CYFRA21-1和和NSENSE是肺癌目前常用的标志物是肺癌目前常用的标志物CYFRA21-1CYFRA21-1NSEN

11、SE生理和生化特性生理和生化特性细胞骨架蛋白细胞角蛋白片段-19 (CYFRA 21-1) 形成上皮性中间丝的亚单位糖酵解神经元特异性烯醇化酶的同工酶由, 和亚单位形成不同结构的二聚体生物学功能生物学功能保证上皮细胞的稳定性细胞内信号转导参与葡萄糖代谢的酶肺部疾病的意义肺部疾病的意义肺癌患者常释放入血 (特别在NSCLC） 神经元和神经内分泌细胞内可检测到高水平以及上述细胞来源的肿瘤如SCLC和神经母细胞瘤20 February 2022 page 15肺癌的肿瘤标志物肺癌的肿瘤标志物NSCLC的标志物：CYFRA21-1病理生理功能病理生理功能诊断诊断监测监测预后预后CYFRA21-1CYF

12、RA21-1NSCLCNSCLC经常释放入血经常释放入血肺部不明结节且肺部不明结节且CYFRACYFRA 30 30 ng/mLng/mL，原发性，原发性NSCLCNSCLC的可的可能性非常高能性非常高治疗有效的患者，血清治疗有效的患者，血清CYFRACYFRA快速下降快速下降治疗后仍为高水平提示疾病进展或预后不良治疗后仍为高水平提示疾病进展或预后不良source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and referenc

13、es cited therein20 February 2022 page 16病理生理病理生理诊断诊断监测监测预后预后NSENSE神经元，神经内分泌组织和神经元，神经内分泌组织和SCLCSCLC存在高浓度表达存在高浓度表达血清高水平血清高水平 ( 100 ng/mL) + ( 100 ng/mL) + 肺部疑似肿块提示肺部疑似肿块提示SCLCSCLC高度可能高度可能NSENSE可用于判断化疗的疗效可用于判断化疗的疗效NSENSE是提示疗效和生存的独立预后因子是提示疗效和生存的独立预后因子肺癌的肿瘤标志物肺癌的肿瘤标志物SCLC的标志物: NSEsource: Molina R. et al.

14、 Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. Roche 2011 and references cited therein20 February 2022 page 17病理生理功能病理生理功能诊断诊断监测监测预后预后ProGRPProGRP肺癌的肿瘤标志肺癌的肿瘤标志物物ProGRP是SCLC的重要标志物?.继续关注继续关注20 February 2022 page 18GRP GRP 和和ProGRPProGRPGRP对胃肠和中枢神经系统发挥多种调节功能GRP = 胃泌素释放肽 初始

15、作为胃肠激素检测迷走神经节后纤维释放GRPGRPGRP的生理学功能的生理学功能: 刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作用 上皮细胞增殖、转移和细胞扩散中发挥重要作用 SCLC肺癌分泌 SCLC存在高浓度的GRP 但：稳定性差，半衰期短，难以检测20 February 2022 page 19GRP在成人和胎儿肺组织和SCLC中发现(Yamaguchi et al.)ProGRP ProGRP 发现里程碑发现里程碑GRP成为SCLC的标志物第一ELISA方法的ProGRP上市(Yamaguchi et al.)1983201319891995Elecsys ProG

16、RPElecsys ProGRP20 February 2022 page 20ProGRP ProGRP 是是GRPGRP稳定的前体稳定的前体page 20 2012 Roche* aa = amino acid 115, 118, 115, 118, 125125 三个亚型三个亚型带有信号肽的蛋白裂解产物带有信号肽的蛋白裂解产物PreproGRPPreproGRP1 1 2727GRPGRPProGRPProGRPaaaa* *未被识别的序列未被识别的序列半衰期半衰期血液中不稳定 t1/2 2 minGRPGRP稳定的前体稳定的前体ProGRPProGRPEleElecsyscsys Pr

17、oGRPProGRP可用血清或血浆样本检测可用血清或血浆样本检测多个裂解产物氨基酸链氨基酸链20 February 2022 page 21ProGRPProGRP生理学功能生理学功能SCLC高度表达和释放ProGRPProGRP是什么是什么? ?哪里可以检测哪里可以检测? ?有何作用有何作用? ?神经内分泌激素神经系统胃肠道呼吸系统刺激释放胃泌素 呼吸道血管舒张正常上皮组织良性肺疾病ProGRPProGRP的释放的释放: :上皮来源的肿瘤组织小细胞肺癌显著升高(SCLC)ProGRPProGRP具有很好鉴别作用具有很好鉴别作用20 February 2022 page 22ProGRPPro

18、GRP对对SCLCSCLC诊断有很高的特异性诊断有很高的特异性SCLC存在ProGRP显著释放和升高source: Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern, 2010cut-off ProGRP: 30 pg/mLProGRPProGRP在各种肿瘤升高的频率在各种肿瘤升高的频率866966510977488580102030405060708090100lung NSCLCSCLCbreastcervixcolorectalhepatocellpancreaticrenal

19、 cellENT-TU% %SCLCSCLC20 February 2022 page 23ProGRPProGRP与其他标志物的比较与其他标志物的比较ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高! !肺癌标志物SCLC和NSCLC的敏感性. 结果来自Molina et al. 2009等人的研究. Copied from a book from Molina R et al. Clinical value of tumormarkers current status and future prospects“ ( Roche 2011)! !20 Februar

20、y 2022 page 24ProGRPProGRP与其他标志物的比较与其他标志物的比较ProGRP与其他标志物相比ROC曲线下面积最大source: Molina et al. Tumor Biol. 2008; 30, 121129ProGRPProGRP对肺癌的鉴别诊断价值最高对肺癌的鉴别诊断价值最高20 February 2022 page 25ProGRPProGRP对肺癌的鉴别诊断对肺癌的鉴别诊断组织学分型的有效工具为什么要为什么要检测检测ProGRPProGRP? ?快速获得检测结果辅助患者开始治疗的准快速获得检测结果辅助患者开始治疗的准备工作备工作（术前，其他检测）方法的确认，

21、方法的确认，如果发生肿瘤标志物提示的结果与病理医师诊断的病理类型不符时肺癌的治疗和预后与组织学类型关系密切病理医师需要对组织学结果进行确认source: Molina, R. 2009, EJCMO 1, 29- 32.20 February 2022 page 26source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 143148ProGRPProGRP可以反映治疗期间疾病的病程，同时辅助选择合适的治疗方案可以反映治疗期间疾病的病程，同时辅助选择合适的治疗方案! !如果治疗有效，ProGRP水平显著下降， 如果治疗无效ProGRP保持稳定或升高ProGRP Pro

22、GRP 对对SCLCSCLC的治疗监测价值的治疗监测价值反映治疗是否有效20 February 2022 page 27ProGRP ProGRP 评估评估SCLCSCLC的复发的复发反映患者是否出现疾病的复发复发的患者，ProGRP显著升高ProGRPProGRP可早期发现疾病的复发可早期发现疾病的复发! !ProGRP是复发监测敏感性最高的标志物（74%）source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 14314820 February 2022 page 28ProGRPProGRP对对SCLCSCLC的预后评估的预后评估SCLC独立的预后因子 可对高危

23、患者进行密切的监测！SCLC的生存与治疗后ProGRP的水平存在相关性如果如果SCLCSCLC治疗后治疗后ProGRPProGRP升高，提示升高，提示ProGRPProGRP是生存不佳的独立预后因子。是生存不佳的独立预后因子。 source: Shibayama et al. Lung Cancer 2001, 32, 616920 February 2022 page 29ProGRP vs. NSEProGRP vs. NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用鉴别诊断的作用NSE是SCLC重要的标志物但也存在缺陷NSENSE的局限性的局限性在局限期SCLC具有低敏感性神经内分泌肿瘤特异的肿

24、瘤标志物，其他恶性肿瘤也可出现一场升高，10-15%的NSCLC升高红细胞和血小板含有NSE 溶血易出现假阳性溶血的样本检测没有意义血清快速分离是必须的标本需快速储存在+4C (短期储存，不能超过1h) 或 -30C (长期储存）source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein20 February 2022 page 30ProGRP vs. NSEProGRP vs. NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用鉴别诊断的作用ProGRP显著优于NSENumber ofpatients 472 175 79

25、96ProGRPProGRP的优势的优势 在正常人和SCLC人群存在较大差异 在SCLC的中位值显著高于NSE临床更容易进行决策 比NSE敏感性高，包括对局限期 溶血样本不会出现假阳性 其他恶性肿瘤也有更高的特异性050100150200250300350400450500NSCLCNSCLCSCLCSCLCaufaufausgeausgeMedian Serumconc.Median Serumconc.ProGRP (pg/ml)ProGRP (pg/ml)NSE (ng/ ml)NSE (ng/ ml)limited tolimited toThoraxThoraxextendedext

26、endeddiseasediseasesource: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein20 February 2022 page 31ProGRP vs. NSEProGRP vs. NSE在在SCLCSCLC鉴别诊断的作用鉴别诊断的作用ProGRP和NSE具有互补性同时使用两个标志物同时使用两个标志物 局限期敏感性增加约13% 广泛期的敏感性增加约15%source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited thereinProGRPProGR

27、P不能替代不能替代NSENSE在在SCLCSCLC的应用价值的应用价值20 February 2022 page 32病理生理学病理生理学诊断诊断监测监测预后预后ProGRPProGRPSCLCSCLC比其他正常组织或良性疾病释放显著升高比其他正常组织或良性疾病释放显著升高ProGRPProGRP在在SCLCSCLC比在其他类型的肿瘤显著升高，与其他标志物比在其他类型的肿瘤显著升高，与其他标志物相比在相比在SCLCSCLC具有最高的敏感性具有最高的敏感性ProGRPProGRP的水平反映治疗疗效和疾病进展或消退的水平反映治疗疗效和疾病进展或消退ProGRPProGRP在在SCLCSCLC治疗后

28、水平升高是生存不佳的独立预后因素治疗后水平升高是生存不佳的独立预后因素肺癌的肿瘤标志物的临床意义肺癌的肿瘤标志物的临床意义ProGRP作为SCLC的标志物20 February 2022 page 33ProGRPProGRP为SCLC提供更多临床指导价值ProGRPProGRP是是SCLCSCLC特异性的标志特异性的标志物，可辅助用于物，可辅助用于SCLCSCLC的早期的早期诊断诊断ProGRPProGRP用于肺癌的组织用于肺癌的组织学的鉴别诊断学的鉴别诊断ProGRPProGRP单独或联合单独或联合NSENSE有有助于助于SCLCSCLC治疗疗效的监测治疗疗效的监测为是否需要更换治疗方案为

29、是否需要更换治疗方案的快速决策提供依据的快速决策提供依据为是否进行手术，放疗为是否进行手术，放疗/ /化化疗的快速决策提供依据疗的快速决策提供依据为肺部结节判断是否为肺为肺部结节判断是否为肺癌提供早期信息癌提供早期信息* Key clinician messages incl. supporting references are also available as a separate document20 February 2022 page 34ProGRPProGRP目前的临床应用价值目前的临床应用价值小结治疗和复发的监测治疗和复发的监测用于SCLC的监测 (以及神经内分泌肿瘤)用于鉴别

30、诊断用于鉴别诊断肺部不明结节?疑似支气管肺癌?SCLC的鉴别诊断?甲状腺髓样癌的标志物甲状腺髓样癌的标志物可与降钙素（Calcitonin）联合使用20 February 2022 page 35ProGRP, CYFRA21-1ProGRP, CYFRA21-1和和NSENSE在肺癌的应用在肺癌的应用联合应用提供更完整的信息NSCLCNSCLC最敏感的标志物最敏感的标志物 与组织学类型相关性低 CYFRA21-1CYFRA21-1SCLC的辅助诊断敏感性低溶血标本存在假阳性不能用血浆样本NSENSESCLCSCLC的标志物的标志物ProGRP和NSE具有互补性联合应用可提升敏感性和特异性可使

31、用血清和血浆ProGRPProGRP唯有联合应用方可更清晰地了解肺癌的状唯有联合应用方可更清晰地了解肺癌的状态态20 February 2022 page 36肺癌标志物的肺癌标志物的价值价值改善肺癌管理的有效工具辅助组织学诊断辅助组织学诊断为治疗方案的快速决策提供支持为治疗方案的快速决策提供支持减少医疗费用减少医疗费用降低死亡率降低死亡率治疗监测治疗监测判断治疗方案是否有效或是否需要更换治疗方案判断治疗方案是否有效或是否需要更换治疗方案患者监测，早期发现复发患者监测，早期发现复发20 February 2022 page 37肺癌标志物临床指南肺癌标志物临床指南NACB推荐ProGRPsou

32、rce: Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 22122420 February 2022 page 38肺癌标志物临床指南肺癌标志物临床指南NACB推荐组织学组织学治疗前治疗前治疗后和随访治疗后和随访未知CYFRA 21-1, NSE, ProGRPProGRP, CEA术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEACYFRA 21-1和/或 CEA鳞癌CYFRA 21-1 和 CEA (and SCC)CYFRA 21-1和/或 CEA大细胞癌CYFRA 21-1 和 CEACYF

33、RA 21-1和/或 CEA小细胞癌NSE 和 ProGRPProGRPNSE 和/或 ProGRPProGRPsource: NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P) 20 February 2022 page 39肺癌标志物临床指南肺癌标志物临床指南NACB推荐细则1.目前CYFRA 21-1, CEA, NSE, 和ProGRP不能用于肺癌的筛查2.依据组织学不同: CYFRA21-1, CEA, NSE和/或

34、ProGRP: 初次治疗前是肺癌有效的标志物如术前缺少组织学结果，检测所有相关的标志物是必须的，用于判断优势标志物（通常表现为水平最高的标志物） 3.非手术患者，但缺少组织学结果NSENSE和和P ProGRP: roGRP: 水平升高高度提示水平升高高度提示 SCLC SCLCSCC升高: 提示鳞状细胞癌4.初治后无症状的肺癌患者的随访仍存争议, 然而连续检测合适的肿瘤标志物可有助于：评估手术是否完全切除评估手术是否完全切除早期提示早期提示肿瘤复发肿瘤复发5.反映全身性治疗的疗效，证明疾病进展CEA 和CYFRA 21-1用于NSCLCNSE 和 ProGRP用于SCLC6.6.注意分析前因

35、素是必须的注意分析前因素是必须的.NSE: 样本应该在采血厚60分钟内分离，不能使用溶血的样本 CYFRA21-1: 应避免样本冻融后剧烈混匀20 February 2022 page 40RocheRoche肿瘤标志物项目肿瘤标志物项目 更好的改善肿瘤患者的管理CYFRA21-1CYFRA21-1S100S100CA15-3CA15-3CA72-4CA72-4HE4HE4CA125CA125CA19-9CA19-9TGTGAFPAFPhCG+hCG+FerritinFerritinCEACEAPSAPSAfPSAfPSANSENSEProGRPProGRPCalcitoninCalcitoninSCCSCC* *hs TGhs TGprostatebreastcervicalthyroidlungcolonliverPSAfPSACEACA15-3CEASCC*AFPCEATgCalcitoni