我国革兰氏致病性球菌的耐药现状及防治对策

1、李忠思： 广东医学院药理学教授、主任药师。 中国新药临床评价专业委员会委员。中国药师中国抗生素杂志编委。 获多项国家级项目奖励。 主要从事临床药理研究、抗生素新药开发与研究。李忠思 据统计，美国在1982年至1992年间由于耐药菌带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，仅1992年就有13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96%是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，很快席卷全球，有5000万人

2、被感染，50多万人死亡。 我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年有8万人死于抗菌药滥用。中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立.http:/ 美国美国美国医学会杂志美国医学会杂志周刊周刊20072007年年1010月月1616日刊登一份政府调查报告说，被称为日刊登一份政府调查报告说，被称为“超级病菌超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过有超过9 9万人严重感染这一病菌，全球

3、有超万人严重感染这一病菌，全球有超过过50005000万人为万人为MRSAMRSA带菌者。带菌者。 这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。表现出几个特点：表现出几个特点：1) 1) 高抗药性高抗药性 强力抗生素和抗菌药强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用物对该菌都不具杀菌作用, , 具有强抗药性；具有强抗药性； 2)2)具有具有致命性致命性 该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白蛋白(PSMs(PSMs), ), 有有“分子炸弹分子炸弹”之称之称, , 由其引起的感染由其引起的感染病死率就大大地增加；病

4、死率就大大地增加； 3)3)还可摧毁人体免疫系统还可摧毁人体免疫系统, , 其效力甚至高于其效力甚至高于HIVHIV。 专家警告说，专家警告说，MRSAMRSA在美国每年致死的人数可能超在美国每年致死的人数可能超过过艾滋艾滋病。病。在美国在美国, , 每年因超级耐药金葡菌而导致死每年因超级耐药金葡菌而导致死亡的人数达亡的人数达1800018000例例, , 超过超过20052005年美国死于艾滋病年美国死于艾滋病(AIDS)(AIDS)的的1600016000人。人。 对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的100倍，从而使抗感染的治疗费用急剧增加。如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因

5、耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。更令人担心的是，开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而近几年一代耐药菌株产生只需要2年时间，细菌耐药的增长速度超过新药研发速度，导致能与细菌对抗的抗菌药在数量和力量上都不断在减少，如不遏止，当耐药性发展至对当前所有可及的药物耐药时，随之而来是“后抗菌药时代”，即抗菌药发现之前的面对细菌性感染而束手无策的“黑暗时代”。 根据1998年世界卫生组织的统计资料，由病原微生物引起的感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，其中由耐药菌株引起的感染死亡率占有相当大的比例。 1998年第五十一届世界卫生大会（WHA）提出,细菌

6、耐药性是一个复杂问题，需要采取多种解决方法。 2005年第五十八届WHA上指出：“确认遏制对抗菌药的抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题， 在2002年召开的第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上，专家们均认为：细菌耐药问题已成为人类所面临的公共卫生范畴的、具有灾难性的难题。 我国中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”自然界微生物自然界微生物抗生素（抗生物质）抗生素（抗生物质）杀灭其他杀灭其他微

7、 生 物微 生 物抑制自抑制自身的功身的功能活动能活动耐受和抵御耐受和抵御外来抗生物质外来抗生物质侵入的能力侵入的能力（耐药）（耐药）产生产生具有具有 抗生素是微生物产生的次级代谢产物，人类将微生物产生的这种抗生物质分离提纯或人工仿制制成抗菌药用以杀灭引起感染的微生物，因此细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象，只要使用抗菌药，细菌对这种抗菌药出现耐药就不可避免。细菌耐药性可分为固有耐药性(intrinsic resistance)和获得耐药性(acquired resistance)。固有耐药性是指一种抗菌药的天然谱(natural spectrum)，是由细菌染色体基因决定而代代相传的

8、耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得性耐药是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，如金葡菌对青霉素的耐药。 细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selective pressure）。 南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布 探索杂志称：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时

9、起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。” 医学权威杂志医学权威杂志柳叶刀柳叶刀8 8月月1111日刊登的一篇日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的几乎所有抗生素的“超级病菌超级病菌”！ 医学权威杂志医学权威杂志柳叶刀柳叶刀8 8月月1111日刊登的一篇论文警告日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级超级病菌病菌”。这种携带。这种携带NDM-1NDM-1（“新德里金属新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶1”1”）基因的基因的“超级细菌超级细菌”最早是去年在印

10、度一名入院治疗的瑞典最早是去年在印度一名入院治疗的瑞典病人身上确认的。研究报告称，这种病人身上确认的。研究报告称，这种“超级细菌超级细菌”携带的携带的NDM-INDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌基因能存在于大肠杆菌等不同细菌DNADNA结构的一个线粒结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。现有用于治疗其他具备抵御能力。现有用于治疗其他“超级细菌超级细菌”比如说比如说对甲氧苯青霉素有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对甲氧苯青霉素有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)的抗生素对携带

11、的抗生素对携带NDM-1NDM-1的细菌都束手无策。的细菌都束手无策。 澳大利亚一名专家澳大利亚一名专家8 8月月1313日说，具有超级抗药性的日说，具有超级抗药性的“超超级细菌级细菌”已经感染了已经感染了3 3名曾去印度旅游的澳大利亚人。类似名曾去印度旅游的澳大利亚人。类似的的NDM-1NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。尽管目前在英国只发现了约尽管目前在英国只发现了约5050例病例，但科学家们担心它还例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对“超级细菌超级细菌”全球性全球性蔓延

12、的担忧。蔓延的担忧。 当抗菌药被不正确地使用使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用于错误的疾病，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、制造出相应的灭活物质、改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。人类大量使用抗菌药物人类大量使用抗菌药物微生物微生物改变生物合成功能，改变生物合成功能，加强防御能力加强防御能力是导致细菌、真菌、病毒等微生物是导致细菌、真菌、病毒等微生物对抗菌药物产生耐药性的主要原因对抗菌药物产生耐药性的主要原因!新型抗菌药新型抗菌药对对付付耐药耐药致病菌致病菌进一步进一步耐药耐药出现出

13、现多重多重耐药菌耐药菌 事实上由于抗菌药物滥用的结果连最新开发的一种对付MRSA和VRE的新型抗菌药利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以遏制细菌耐药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境恶化的问题。 因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物! 虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的! 临床常见的革兰阳性致病球菌主要临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄

14、球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属葡萄球菌和肠球菌属等。等。 中国细菌耐药监测研究组中国细菌耐药监测研究组2002-2003年度从年度从1414家医家医院共收集革兰阳性球菌院共收集革兰阳性球菌675675株。其中：株。其中： 葡萄球菌属葡萄球菌属390390株株, ,占革兰阳性球菌的占革兰阳性球菌的57.8%57.8% (390 (390 /675) ,/675) ,包括金黄色葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌166166株株, ,表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌117 117 株株, , 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌56 56 株株, , 其他葡萄球其他

15、葡萄球51 51 株株; ; 肠球菌属肠球菌属315315株株, , 占革兰阳性球菌的占革兰阳性球菌的32.6%32.6% (220 (220 /675) , /675) , 其中包括粪肠球菌其中包括粪肠球菌251251株株, ,屎肠球菌屎肠球菌5858株株, ,其他肠其他肠球菌球菌6 6 株株; ; 链球菌属链球菌属 5252株株, ,占革兰阳性球菌的占革兰阳性球菌的7.7%(7.7%(52 /675) ,52 /675) ,包括肺炎链球菌包括肺炎链球菌3434株株, ,其他链球菌其他链球菌18 18 株株; ; 其他革兰阳性菌其他革兰阳性菌13 13 株株, ,占革兰阳性球菌的占革兰阳性球

16、菌的1.9%1.9% ( 13 ( 13 /675) ,/675) ,分别是分别是: :棒状杆菌棒状杆菌4 4株株, ,微球菌微球菌4 4株株, ,溶血孪生球菌溶血孪生球菌2 2株株, ,奇异库克菌奇异库克菌2 2株和阴道加德那菌株和阴道加德那菌1 1株。株。中华检验医学杂志2005年3月第28卷第3期 临床分离革兰阳性球菌的分布临床分离革兰阳性球菌的分布2003年上海地区部分医院年上海地区部分医院革兰阳性球菌临床分离株的分布革兰阳性球菌临床分离株的分布2007年中国年中国 CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测革兰阳性菌临床株的分布革兰阳性菌临床株的分布2008年中国年中国 CHINET细

17、菌耐药性监测细菌耐药性监测革兰阳性菌临床株的分布革兰阳性菌临床株的分布（二二） 革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势 临床主要分离菌种构成比在临床主要分离菌种构成比在2020世纪世纪80809090年代主要以革兰阴性细菌占优势，近年代主要以革兰阴性细菌占优势，近1010年来革年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。床主要优势分离菌种。排序排序菌

18、种菌种分离株数分离株数百分比（百分比（%）1大肠埃希菌大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比临床主要分离菌种构成比1995200119952001年上海地区部分医院

19、年上海地区部分医院血培养分离菌的分布变迁血培养分离菌的分布变迁李光辉李光辉, ,朱德妹朱德妹, ,张婴元张婴元, ,汪汪 复复( (复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所) )中华医院感染学杂志2005年第15卷第6期浙江省儿童医院浙江省儿童医院19912000年年儿童败血症病原菌变迁儿童败血症病原菌变迁中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期1992 1992 年年-2000 -2000 年深圳市人民医院年深圳市人民医院新生儿败血症血培养菌株的变迁新生儿败血症血培养菌株的变迁73.8%87.6%79.9%2002 2002 年年2006 2006 年江苏省扬

20、州市第一人民年江苏省扬州市第一人民医院医院34553455例儿童血培养结果分析例儿童血培养结果分析海南医学2006 年第17 卷第10 期1996-2004年四川大学华西第二医院年四川大学华西第二医院新生儿败血症病原菌种类的变迁新生儿败血症病原菌种类的变迁四川医学2005年9月第26卷(第9期) 2001-2006 2001-2006 年云南省昆明市儿童医院年云南省昆明市儿童医院458 458 例新生儿败血症的病原菌分析例新生儿败血症的病原菌分析年份年份G-杆菌杆菌G+球菌球菌其他细菌其他细菌合计合计199945(57.69) 25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(5

21、2.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省儿童医院湖南省儿童医院21642164例新生儿例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析肺炎需氧菌的分布及耐药性分析中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转33420042004年上海地区细菌

22、耐药性监测年上海地区细菌耐药性监测中国细菌耐药监测研究组提醒中国细菌耐药监测研究组提醒革兰阳性球菌耐药性攀升革兰阳性球菌耐药性攀升 中国细菌耐药监测自年启动，中国细菌耐药监测自年启动，至今已持续了届。北京大学第一医院临至今已持续了届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员年来从京津沪等地家大医院究人员年来从京津沪等地家大医院共收集到革兰阳性菌株。共收集到革兰阳性菌株。（三）革兰阳性球菌（三）革兰阳性球菌耐药情况严重耐药情况严重 研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，分析得知，葡萄球菌属葡萄

23、球菌属对所监测的余种药物对所监测的余种药物的耐药率的耐药率增长了，肠球菌属增长增长了，肠球菌属增长。其中，其中，金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌对左氧对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头孢类药物，沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头孢类药物，溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球粪肠球菌菌对青霉素和氨苄西林，对青霉素和氨苄西林，屎肠球菌屎肠球菌对喹诺酮类对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。药物的耐药率上升最为明显。2002-2008 2002-2008 年上海地区细菌耐药性监测年上海地区细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁革兰阳性菌耐药变迁年份年份MRSA(%)MRS

24、A(%)MRCNS(%)MRCNS(%)儿童儿童PISP+PRSP(%)PISP+PRSP(%)儿童儿童PISP+PRSP(%) PISP+PRSP(%) ( (按按2008CLSI2008CLSI标准标准) )2002200268.2 68.2 75.3 75.3 40.0 40.0 2003200359.8 59.8 80.3 80.3 62.8 62.8 2004200463.9 63.9 82.9 82.9 70.1 70.1 2005200565.6 65.6 82.2 82.2 72.0 72.0 2006200664.6 64.6 82.2 82.2 87.0 87.0 6.6

25、6.6 2007200765.1 65.1 71.9 71.9 88.3 88.3 7.4 7.4 2008200862.3 62.3 77.0 77.0 21.521.52005-2008 2005-2008 年中国年中国CHINETCHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁革兰阳性菌耐药变迁年份年份MRSA(%)MRSA(%)MRCNS(%)MRCNS(%)儿童儿童PISP+PRSP(%)PISP+PRSP(%)2005200569.0 69.0 82.0 82.0 61.0 61.0 2006200658.4 58.4 76.3 76.3 88.2 88.2 200720

26、0758.0 58.0 77.0 77.0 88.5 88.5 2008200862.3 62.3 77.0 77.0 90.490.4中华检验医学杂志2004 年1 月第27 卷第1 期2002 年国家临床常见细菌耐药性监测年国家临床常见细菌耐药性监测2002 年国家临床常见细菌耐药性监测年国家临床常见细菌耐药性监测中华检验医学杂志2004 年1 月第27 卷第1 期2007年中国CHINET细菌耐药性监测2008年中国CHINET细菌耐药性监测2008年中国CHINET细菌耐药性监测2008年中国CHINET细菌耐药性监测2008年中国CHINET细菌耐药性监测2008年上海地区细菌耐药性

27、监测2008年上海地区细菌耐药性监测2008年上海地区细菌耐药性监测2008年上海地区细菌耐药性监测20052005年年 2007 2007 年南京市鼓楼医院年南京市鼓楼医院血培养阳性常见病原菌耐药性分析血培养阳性常见病原菌耐药性分析Chin J Lab Diagn ,April ,2008 ,Vol 12 ,No. 42001-2006 2001-2006 年云南省昆明市儿童医院年云南省昆明市儿童医院458 458 例新生儿败血症的病原菌分析例新生儿败血症的病原菌分析20062006年至年至20072007年大连医科大学附属第一医院年大连医科大学附属第一医院重症监护病房临床分离病原菌耐药性及

28、细菌谱变化重症监护病房临床分离病原菌耐药性及细菌谱变化200220022004 2004 年长春地区年长春地区736 736 例儿童临床感染例儿童临床感染革兰氏阳性球菌的分离及耐药分析革兰氏阳性球菌的分离及耐药分析Chin J Lab Diagn ,December ,2005 ,Vol 9 ,No. 6北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁 抗生素抗生素1988 1989（244株）株）R%1990 1994（563株）株）R%1995 1999（1450株）株）R%2000 2003（1879株）株）R%青霉素青霉素94.990.59596.6苯唑西林

29、苯唑西林0855.766.9头孢唑林头孢唑林 05.348.661.6庆大霉素庆大霉素16.815.856.168.8环丙沙星环丙沙星013.954.767.8红霉素红霉素61.559.77983.1万古霉素万古霉素0000中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院 孙宏莉 徐英春 据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院感染患者中分离到感染患者中分离到238238株金黄色葡萄球菌株金黄色葡萄球菌, ,甲氧甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA) (MRSA) 的检出率为的检出率为37.4% 37.4% ，其中其中HAIHAI患者中患者中M

30、RSAMRSA检出率为检出率为89.2%89.2%, ,显著高于显著高于CAICAI患者中患者中MRSAMRSA检出率检出率30.2%30.2% 。（四）（四）医院获得性感染耐药状况严重医院获得性感染耐药状况严重不同科室住院患者金黄色葡萄球菌的耐药性分析中华医学杂志2003 年3 月10 日第83 卷第5 期医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药性的研究耐药性的研究万万 钧，李钧，李 羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华( (江西医学院第二附属医院江西医学院第二附属医院) )Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 2

31、005 在在2020世纪世纪8080年代以前，甲氧西林耐药年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌葡萄球菌（MRS)MRS)仅局限在医院获得性感染仅局限在医院获得性感染中出现，中出现，9090年代以来年代以来MRSMRS已在社区获得性已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)MRS)在社区获得性感染中横行在社区获得性感染中横行 早在1982年国外已有社区发生MRSA感染爆发流行的报道 ,但通常被认为系由1株医院获得MRSA（HA-M

32、RSA）在社区播散所致。直至20世纪90年代后期 ,美国和澳大利亚先后报道社区获得（或社区相关）MRSA（CA-MRSA）感染 ,多数患者临床表现为皮肤软组织感染 ,但也有少数严重侵袭性感染的报道。1999年美国CDC报道4例儿童患者死于CA-MRSA引起的脓毒症,其中3 例合并坏死性肺炎和(或)脓胸 ,由此引起临床的高度关注。此后许多国家地区都有CA-MRSA感染逐渐增多的报道,包括英国、法国、加拿大、芬兰、沙特阿拉伯、新西兰、日本和我国台湾等 。 一项美国的调查报道5000名正常人中CA-MRSA的带菌率为0.4%。另一份调查发现无危险因素的健康儿童中MRSA的带菌率为0.8%3% 。不少

33、作者报道 CA-MRSA 近年有增多趋势。1990至1997年美国三级医疗机构中儿童患者CA-MRSA的带菌率自1%增至8%。另一份报道中美国自1999年至2001年儿童中CA-MRSA感染增加14倍 。 Nai-mi等对1100例MRSA感染患者进行脉冲场电泳( PFGE )和葡萄球菌外毒素基因测试 ,结果表明2%的感染菌是CA-MRSA ,85%为HA-MRSA;约5%皮肤软组织感染由CA-MRSA引起。另一份研究中19961998年的354例CA-MRSA感染患者 ,其分离菌均经PFGE分析确定约84%的患者系皮肤软组织感染,约86%的菌株其PFGE图谱与HA-MRSA菌株截然不同 ,药

34、敏试验结果CA-MRSA株较HA-MRSA株敏感。有报道指出湿疹继发感染患者可能是CA-MRSA的储存库。社区获得性感染中可见高比例社区获得性感染中可见高比例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 据据MedscapeMedscapecoml2coml2月月1010日报道日报道( (原载原载Ann Ann EmergEmerg Med2005 Med2005) )，在城市公立医院急诊室治疗的，在城市公立医院急诊室治疗的病人中，发现高比例的病人中，发现高比例的耐甲氧西林金黄色葡萄耐甲氧西林金黄色葡萄球菌球菌(MRSA)(MRSA)感染，感染，社区获得性耐甲氧西林金黄社区获得性耐甲氧西林

35、金黄色葡萄球菌色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)可能是引起皮肤和软组织感可能是引起皮肤和软组织感染的主要病原菌。染的主要病原菌。加利福尼亚奥克兰加利福尼亚奥克兰AlamedaAlameda医学中心医学中心FrazeeFrazee博士及同事认为，博士及同事认为，一内酰胺一内酰胺类抗生素对这些感染不再是理想的治疗药物。类抗生素对这些感染不再是理想的治疗药物。 Frazee Frazee小组前瞻性观察了一系列小组前瞻性观察了一系列的病人，这些病人分别存在坏死软组的病人，这些病人分别存在坏死软组织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑囊炎及脓肿。并对他们前鼻孔和感染囊炎及脓肿。

36、并对他们前鼻孔和感染部位获得的细菌进行了培养。部位获得的细菌进行了培养。其中从其中从鼻孔和感染部位分离出的鼻孔和感染部位分离出的119119种金黄色种金黄色葡萄球菌葡萄球菌7575是是MRSAMRSA。 美国CDC的流行病学专家CHageman MHS指出，MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引发肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例为MRSA感染。令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵袭65岁以上的老人。而该组病人的平均年龄为21岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。 Hageman博士和同事们研究了来自9个州的17例社区获得性肺炎病人的资料，发现

37、他们中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年龄为206岁。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎的病原是社区获得性肺炎的病原CA-MRSA感染的临床表现 汪复教授指出：CA-MRSA 感染及其在社区中的播散是近年出现的新问题 ,其流行病学、传播途径、发病机制、病原菌的发生和演变、治疗和预防等尚未充分阐明 ,国内有关的调查研究资料更少。今后应在下列方面进行调查研究:调查和监测当地CA-MRSA的分布及感染的流行情况;国内CA-MRSA的遗传学特点及其与HA-MRSA和MSSA的相关性;重新探讨社区获得金葡菌皮肤、软组织感染的经验治疗方案;CA-MRSA向多重耐药株

38、演变的可能性。应强调对CA-MRSA感染 ,预防更为重要 ,尤应加强个人卫生措施 。 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌（VRE）（六）（六）具有重要临床意义的耐药球菌具有重要临床意义的耐药球菌1、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林对青霉素酶稳定，甲氧西林对青霉素酶稳定，1959年应用于临床年应用

39、于临床后有效地控制了耐青霉素后有效地控制了耐青霉素G金黄色葡萄球菌感染的流金黄色葡萄球菌感染的流行。行。 1961年，英国学者年，英国学者Jevens等报道了第一例等报道了第一例MRSA株感染病例，以后株感染病例，以后MRSA迅速成为医院感染的迅速成为医院感染的重要病原菌之一，重要病原菌之一，20世纪世纪80年代以来年代以来MRSA的分离率的分离率呈上升趋势。呈上升趋势。 90年代后期以来，年代后期以来，MRSA居医院感染病原菌首位，居医院感染病原菌首位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，MRSA的分离率达的分离率达80以上。以上。 上

40、海地区1977年1979年MRSA分离率为5，1985年1986年为24 ，1990年综合性大医院增至50，而1993年则上升至60 ，1998年达64 ，2007年达65.1。 在我国，MRSA分离率在综合性大医院可高达8090。MRSA特点特点1：90年代以来年代以来MRSA分离率在医院获分离率在医院获得性感染临床分离金葡菌中增长迅速得性感染临床分离金葡菌中增长迅速 自从自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡年代出现对甲氧西林耐药金葡菌菌（MRSA）以来，现在实际上以来，现在实际上MRSA早已早已不是单纯对甲氧西林（不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问）耐药的问题了，题了，MR

41、SA是一种多重耐药菌株，它对头是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。以上。MRSA特点特点2：MRSA为多重耐药菌株为多重耐药菌株李家泰 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期MRSA对对28种抗菌药物耐药率分析（）种抗菌药物耐药率分析（）MRSA特点3：MRSA临床分离率在经济发达地区的综合性大型医院最为严重据据19992000年北京和湖北地区呼吸道临年北京和湖北地区呼吸道临床分离金葡菌中床

42、分离金葡菌中MRSA分别为：分别为： 北京地区北京地区59.2%（161/272），）， 湖北地区湖北地区39.9%（105/263）。）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187） MRSAMRSA和和MRCNSMRCNS的检出率分别占金葡菌和的检出率分别占金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌的凝固酶阴性葡萄球菌的63.9%63.9%和和82.9%82.9%；未发未发现对万古霉素或替考拉宁耐药的现对万古霉素或替考拉宁耐药的VISA,VRSAVISA,VRSA或或VREVRE菌株菌株。2004年上海地区细菌耐药性监测朱德妹朱德妹, 汪汪 复复, 张婴元张婴元中国抗感染化疗杂

43、志2005年8月30日第5卷第4期.上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%，其中80.6%为HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2）：114116 天津市第一中心医院临床分离金葡菌中天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析甘新华甘新华

44、(湖北省蕲春县人民医院湖北省蕲春县人民医院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率为29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)检出率为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不断升高。MRSA特点4：MRSA感染治疗选药困难，缺乏安全有效的一线抗菌药物摘自摘自抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则第第3335页页 医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的病原治疗甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ 与万古霉素或去甲万古霉素联合， 不宜单用！ 2、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄

45、球菌、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE） 凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)广泛存在于自然界,属人体正常菌群之一，随着医院现代化发展，大量介入性治疗、免疫制剂、激素、抗生素等广泛应用,使该菌引起的感染日益增多，且耐药性逐年增加，为控制感染带来一定麻烦，已成为临床治疗的难题之一。 CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄色葡萄球菌不同,目前已发现的CNS有32种,其中16种从人身体分离出来的,而其余主要从动物体内分离,极少对人类致病，临床感染中最常见的是表皮葡萄球菌,约占分离CN

46、S的70%以上,其次为溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。 CNS与相关疾病：与相关疾病：小儿菌血症小儿菌血症 关于小儿菌血症的致病菌,我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,而进入20世纪80年代中后期以来,CNS呈持续上升趋势,近年来已成为小儿血培养的首位菌，主要为表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS为低毒力条件致病菌,患者感染后病情多轻微,非常不典型,因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸,也无其他明显症状时,应常规进行血培养检验,以免误诊或漏诊。导管相关性感染导管相关性感染(CRI) 中心静脉导管在临床上中心静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测广泛用于血流动力学监测、给药给药、补液及静脉营养补液及

47、静脉营养支持治疗支持治疗,但因此产生的导管性感染却是置管术后较但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症常见和严重的并发症。国内有专家对心脏直视手术国内有专家对心脏直视手术后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨,并并对对85例中心静脉相关感染患者分离出的例中心静脉相关感染患者分离出的97株病原菌株病原菌进行分析发现进行分析发现,中心静脉导管中心静脉导管CNS相关感染的发生率相关感染的发生率较高较高,主要的致病菌为主要的致病菌为表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌。慢性前列腺炎慢性前列腺炎 慢性前列腺炎为男性多发病慢性前列腺炎为男性多发病,且且不易治

48、愈，有研究对不易治愈，有研究对428例慢性前列腺炎患者进行细例慢性前列腺炎患者进行细菌培养菌培养,其中其中248例例(57.94%)分离出细菌分离出细菌,提示细菌感提示细菌感染是慢性前列腺炎的重要病因染是慢性前列腺炎的重要病因,其中其中CNS占绝对优势。占绝对优势。在在1880份前列腺液中分离出了份前列腺液中分离出了304株细菌株细菌,其中也以其中也以CNS为主为主,占占40.8%,说明说明CNS是导致慢性前列腺炎的是导致慢性前列腺炎的最常见的致病菌。最常见的致病菌。泌尿系感染泌尿系感染 通常认为泌尿系感染的病原菌为通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,

49、近年来近年来CNS引起的尿引起的尿路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的尿培养阳性结果进行了分析染的尿培养阳性结果进行了分析,发现病原菌中发现病原菌中CNS占主要地位占主要地位,特别是年轻女性特别是年轻女性,由由腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多引起的尿道炎逐年增多,应引起临床重视。应引起临床重视。 2000年广州地区常见病原菌耐药性监测报年广州地区常见病原菌耐药性监测报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）检出率为）检出率为79.1%。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌甲氧西

50、林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和和MRSE）临床分离率很高）临床分离率很高甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（萄球菌（MRCNS和和MRSE）呈多重耐药性）呈多重耐药性 国内有人作了 MRCNS菌株多重耐药性的分析，结果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株对3种以上抗生素耐药,所有菌株对万古霉素敏感,对丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为89.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%哈尔滨医科大学学报 第38卷 第3 期

51、 张和光,等 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性3、万古霉素耐药肠球菌（、万古霉素耐药肠球菌（VRE） 1986 1986年，英国首次报道人类中万古霉素耐药肠年，英国首次报道人类中万古霉素耐药肠球菌球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus(Vancomycin Resistant Enterococcus VRE) VRE)临临床感染床感染 ，继而继而VREVRE成为临床上重要的致病菌，且由成为临床上重要的致病菌，且由于无可靠的抗菌药物治疗而引起广泛的重视。于无可靠的抗菌药物治疗而引起广泛的重视。之后之后美国分离到美国分离到VREVRE，1990199

52、0年在法国、西班牙、德国也确年在法国、西班牙、德国也确认了有认了有VREVRE寄植和感染的患者。寄植和感染的患者。 近年来近年来VREVRE的感染急剧增加，的感染急剧增加，美国的美国的流行情况较为严重，流行情况较为严重，据美国据美国CDCCDC的院内感的院内感染监测报告分析表明，染监测报告分析表明，VREVRE的医院感染从的医院感染从19891989年的年的0.30.3增加至增加至19931993年的年的7.97.9, ,从从19961996年的年的17.917.9增加至增加至20042004年的年的31.331.3。我国我国VREVRE的分离率低于的分离率低于5 5。2002年国家细菌耐药性

53、监测分析年国家细菌耐药性监测分析 上海中山医院对临床分离的上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林、林可霉素可霉素94.4%、复方新诺明、复方新诺明92.2%、苯唑西林、苯唑西林85.2%、环丙沙星、环丙沙星52.7%、利福平、利福平61.4%、头孢曲、头孢曲松松68.0%、红霉素、红霉素68.8%、青霉素、青霉素23.2%、氨苄西、氨苄西林林17.6%、万古霉素、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5

54、）；327-329）2002年2005年第三军医大学附属新桥医院338株粪肠球菌的临床分析338株粪肠球菌对常用抗生素的耐药率: 红霉素91.1%, 青霉素90.2%, 环丙沙星78.4%, 四环素66.3%, 庆大霉素63.6%, 氧氟沙星61.5%, 氨苄西林48.2%, 氯霉素30.5%, 呋喃妥因24.8%, 万古霉素3.5% VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染、败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一烧伤科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院时间很长 。VRE的危害性19932001年院内肺部感染分离的肠球菌

55、对临床年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（常用抗生素的耐药率（%）抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/ 舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.475.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，2003，28（4）：）：246248注：注：12例例VREF感染病例死亡感染病例死亡11例，例，其他的其他的VRE感染病死率为感染病死率为70%。美国美国CDC

56、报道第一例万古霉素耐药的报道第一例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染病例金黄色葡萄球菌感染病例CDC reports first case of vancomycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 纽约 据美国疾病与预防控制中心(CDC)报道，2002年夏，美国密歇根州一妇女感染了对万古霉素产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株(VRSA)，这是全世界首次报道。这位妇女截肢术后细菌感染，出现足部溃疡及其他皮肤感染症状。经过多个疗程不同抗生素的治疗，患者才恢复健康。美国CDC宣称，这一病例的出现，使越来越严重的细菌耐药问题变得更加突出了。 迄

57、今，万古霉素被公认为治疗金黄色葡萄球菌感染的惟一有效药物。1997年有报道首次分离出对万古霉素敏感性降低的金葡菌菌株(VISA)，自2002年6月美国已报道8例感染VISA的病例。 继发现密歇根州病例数月后，宾夕法尼亚州出现了第2例对万古霉素耐药的金葡菌(VRSA)感染病例，并已得到CDC证实。(罗丹译钱寿初校)BMJ 2003；326：738英国医学杂志中文版2004年2月第7卷第1期4、青霉素耐药肺炎链球（、青霉素耐药肺炎链球（PRSP） 据中国细菌耐药监测研究组报告称：青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的检出率(R%+I%)为3.3%(1/30)+23.3%(7/30),总耐药率为26.6

58、%(8/30) 。 2005-2008 2005-2008 年中国年中国CHINETCHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁革兰阳性菌耐药变迁年份年份MRSA(%)MRSA(%)MRCNS(%)MRCNS(%)儿童儿童PISP+PRSP(%)PISP+PRSP(%)2005200569.0 69.0 82.0 82.0 61.0 61.0 2006200658.4 58.4 76.3 76.3 88.2 88.2 2007200758.0 58.0 77.0 77.0 88.5 88.5 2008200862.3 62.3 77.0 77.0 90.490.41 细菌产生灭活

59、酶灭活抗生素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进 入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合图图1 1 细菌细菌4 4种耐药机制示意图种耐药机制示意图 在MRSA中还可检测到新的PBP(PBP2a)，这是一种独特的分子量为78kDa的青霉素结合蛋白，它对内酰胺类抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度而使其他高亲和力的PBPs灭活时，PBP2a 能执行PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响，从而使细菌存活，成为耐药菌株。MRSA对对 内酰胺类抗生素的耐药

60、机制内酰胺类抗生素的耐药机制 决定这种耐药性的基因叫做mec(甲氧西林耐药决定因子)基因，其中编码PBP2a的部分即称为mecA基因。近年来的研究已经证明mecA 基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所不具备的，检测mecA基因是目前国内外学者判别甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的“金标准”。年十大城市年十大城市内酰胺类药使内酰胺类药使用金额占全身抗菌药金额比例用金额占全身抗菌药金额比例（）（）北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、广州 66.31、长沙 68.12、哈尔滨 66.88、西安 72.54、武汉 67.76、南京 70.