工艺验证培训课件

1、阮正帼1一、概述一、概述 一目的：工艺验证的目的是一目的：工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准生产出符合预定规格及质量标准的产品的产品 21、产品的设计和生产应符合优质、平安和、产品的设计和生产应符合优质、平安和 有效的原那么；有效的原那么；2、产品质量应产生在药品生产全过程中；、产品质量应产生在药品生产全过程中；3、生产工艺中的每一环节都能得到控制。、生产工艺中的每一环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。工艺验证是确保质量目标的关键要素。34l 1、证实确认设计的过程；、证实确认设计的过程；l 2、确立文件标准和记

2、录的、确立文件标准和记录的 l 过程；过程；l 3、提前发现问题的过程。、提前发现问题的过程。l 验证时可做验证时可做“最差条件试验和最差条件试验和“极限试极限试验。验。5 指导致失败几率比正常工艺条件高得多的工艺条件。 “极限试验 指以 控制指标的上下限为工艺条件的试验。6三三 验证与确认验证与确认 验证：证明任何程序、生产过程、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能到达设备、物料、活动或系统确实能到达预期结果有文件证明的一系列活动。预期结果有文件证明的一系列活动。 ?标准标准?附附那么那么 对象、目的、过程、表达方式对象、目的、过程、表达方式 确认：确认： 通过检查和提

3、供客观证据，通过检查和提供客观证据，说明一些针对某一特定预期用途的要说明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。求已经满足的认可。 ISO 8402 验证：通过检查和提供客观证据，说验证：通过检查和提供客观证据，说明规定的要求已经满足的认可。明规定的要求已经满足的认可。 ISO 8402 7v 认证 “第三方依据程序，对产品、过程或效劳，符合规定的要求，给的书面保证 。v 药品GMP认证 “是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合GMP标准确实认。v 是药品和药品生产的首要条件。v 认证机构、认证依据、认证对象、认证v 标准、认证证书8 项项

4、目目 时时 间间 段段 内内 容容 目目 的的工艺试验工艺试验 工艺开发工艺开发过程中过程中工艺条件工艺条件的优选试的优选试验验确定最佳确定最佳工艺条件工艺条件工艺验证工艺验证 产品正式产品正式投产前投产前工艺条件工艺条件的稳定性的稳定性考察考察证实设定证实设定的工艺稳的工艺稳定、可靠定、可靠9 二、工艺验证方式与条件二、工艺验证方式与条件 前验证前验证 指在该工艺正式投指在该工艺正式投入生产前必须完成并到达设定入生产前必须完成并到达设定要求的验证。要求的验证。 新工艺的前验证是产品开新工艺的前验证是产品开发的终点，正式生产的起点。发的终点，正式生产的起点。101处方已确定，并符合药典的投料处

5、方已确定，并符合药典的投料原那么；原那么；2中试已完成，关键的工艺条件已中试已完成，关键的工艺条件已经优经优 选；选；3中间产品、成品的稳定性试验已中间产品、成品的稳定性试验已有结论；有结论；4已有全过程生产活动的详细技术已有全过程生产活动的详细技术资料。资料。11(1)予验证予验证(中试中试)(2)运行验证运行验证(批量试产批量试产)(3)性能验证性能验证(批量复试批量复试3批批)(4)产品验证产品验证(全流程系统验证全流程系统验证)12 同步验证同步验证 指该工艺运行的同时进指该工艺运行的同时进行的验证。行的验证。1，条件：，条件：1各环节生产操作的工序能力较充各环节生产操作的工序能力较充

6、分；分；2过程监控方案较完善；过程监控方案较完善；3工艺试验工作较好，产品生产有工艺试验工作较好，产品生产有相相 当把握；当把握；4相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。 13(1)确定验证对象确定验证对象(2)确定验证文件依据确定验证文件依据(3)确定变量标准及限度范围确定变量标准及限度范围(4)确定试验工程、内容、数量、批次及记录方确定试验工程、内容、数量、批次及记录方式式(5)确定取样方式确定取样方式,检测方法数据分析方法检测方法数据分析方法(6)按规定进行验证试验并记录按规定进行验证试验并记录(7)数据分析结果结论数据分析结果结论,评价等评价等(8)批准结论批准结

7、论14 同步验证实际上是在特殊监控条件下的试生产，有一定风险，需谨慎。 同步验证后可同时得到： 1工艺文件-经验证证实设计的工艺条件到达预定要求； 2合格产品-经检验符合规定要求。 15 回忆性验证：指以历史数据的统计回忆性验证：指以历史数据的统计分析为根底，证实工艺适用性的验证。分析为根底，证实工艺适用性的验证。条件条件: 1、历史资料较完整、健全；、历史资料较完整、健全； 2、有以数值表示的检测结果；、有以数值表示的检测结果；16l 3、产品质量数据能反映出相应的工、产品质量数据能反映出相应的工l 艺条件。艺条件。l 4、生产较稳定，工序处于受控状、生产较稳定，工序处于受控状 l 态。态。

8、l“同步验证，同步验证，“回忆性验证通常用于非无回忆性验证通常用于非无菌药品生产的工艺验证。菌药品生产的工艺验证。 17(1)确定验证对象确定验证对象(2)确定历史资料确定历史资料(3)按规定按规定收集数据收集数据(4)数据记录、整理数据记录、整理(5)数理统计分析数理统计分析(6)判断总结判断总结(7)结论批准结论批准(8)提供信息改正、提高提供信息改正、提高18再验证再验证：指经过验证的工艺生产一：指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证。定周期后进行的验证。条件：条件： 1、关键工艺生产一定周期后；、关键工艺生产一定周期后； 2、工艺改变后；、工艺改变后； 3、批次量发生数量级变更；、批

9、次量发生数量级变更； 4、趋势分析中发现有系统性偏差；、趋势分析中发现有系统性偏差； 5、法规要求或体系认为需要再验证、法规要求或体系认为需要再验证 等。等。19 三、工艺验证的相关内容三、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验证的工艺验证必须在以下相关内容验证的根底上进行，排除其它影响因素后的根底上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实，可靠。工艺验证结论才真实，可靠。 内容内容 工艺验证涉及的相关验证包含了工艺验证涉及的相关验证包含了药品生产验证的各项内容。药品生产验证的各项内容。 20 厂房验证厂房验证l 适应工艺流程的厂房布局；适应工艺流程的厂房布局；l 适应生产规模的

10、空间和面积；适应生产规模的空间和面积；l 适应制药卫生的生产环境；适应制药卫生的生产环境；l 适应剂型要求的洁净度级别及适应剂型要求的洁净度级别及其其 控制参数等。控制参数等。 21 空气净化系统、工艺用水系空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等须符合设计统、除尘系统等须符合设计要求；要求； 水、电、气、汽、冷等公用水、电、气、汽、冷等公用工程系统满足工艺要求。工程系统满足工艺要求。22设计、选型适应产品加工，满足工艺批量设计、选型适应产品加工，满足工艺批量要求；要求；安装、运行到达规定的各项技术指标；安装、运行到达规定的各项技术指标；性能确认能符合各项工艺参数要求。性能确认能符合各项工艺参数

11、要求。23 ?1?先用空白料，再用实物模拟生产试验，可结合工艺验证进行，至少三批试验数据； ?2?不应在验证时进行工艺条件的优选试验； ?3?分清工艺条件和工艺稳定性考察的参数的运用。24 物料验证物料验证 物料供给商物料供给商QS的评估；的评估； 物料稳定性试验；物料稳定性试验； 物料试生产，确立内控物料试生产，确立内控标准。标准。25清洗验证是指对设备、管道、器具等清洗有效性清洗验证是指对设备、管道、器具等清洗有效性的验证。目的是证实所采用的清洗方法确能防的验证。目的是证实所采用的清洗方法确能防止产品及洗涤剂残留的污染。止产品及洗涤剂残留的污染。清洗方法包括清洗程序、频次、时间、器具、所清

12、洗方法包括清洗程序、频次、时间、器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法、测用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法、测试方法与评价方法等。试方法与评价方法等。 26?一一?取样方法：取样方法： 1，洗液法，洗液法-取清洗后最终淋洗水，取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。定容后作为被检样品。 2，擦拭法，擦拭法-常用清洁面签擦拭指常用清洁面签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被定区域的一定面积，定容后作为被检样品。检样品。271，残留量限度，残留量限度 1化学残留量化学残留量 化学残留物应化学残留物应10ppm.即上批产品对下批即上批产品对下批产品的污染产品的污染10mg / kg 2生物

13、活性成分生物活性成分 生物活性浓度应生物活性浓度应正常治疗日正常治疗日 剂量剂量的的 1 1000 3不得有可见残留痕迹不得有可见残留痕迹 28下一品种的批量下一品种的批量A最后一次清洗液体积最后一次清洗液体积B取样面积，一般取样面积，一般 25 cmC与产品接触的总外表积与产品接触的总外表积D取样效率，一般以取样效率，一般以 50% 计计E同一组产品中显示药理活性最低剂量同一组产品中显示药理活性最低剂量F同一组产品中日最高剂量同一组产品中日最高剂量G29 10 ppm 0.001 ()洗液法洗液法 10 ppmAE/B 0.001FA/G1/BE 擦拭法擦拭法 10 ppmAEC/D 0.0

14、01FA/GC/DE30一般微生物限度指标：一般微生物限度指标： 洗液法洗液法50CFU ml 纯化水对照纯化水对照 擦拭法擦拭法 数据离散程度数据离散程度 TB T=B TB判判 断断质量分布较好，质量分布较好，工序能力充分工序能力充分 质量分布异常，工质量分布异常，工序能力不足序能力不足 结结 果果产品质量合格产品质量合格 出现不合格品出现不合格品 1271确定控制对象质量指标应有确定控制对象质量指标应有数值。数值。2一张控制图分析数值只是质量特一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。性值中的一项。3控制图能提前起报警作用，仍要控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。分析异常原因。12

15、84条件变化或长时间后应重作图条件变化或长时间后应重作图分析。分析。5控制图中分析的质量标准宜采控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。用内控标准。6不能用规格界限来代替控制界不能用规格界限来代替控制界限。限。7控制图分析全过程的记录应归控制图分析全过程的记录应归档保管。档保管。129 - - CL- - - - UCL 0.2 - 0.1 - CL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 样本号样本号 UCL LCLX图图Rs图图130图与图与RS图

16、中所有点子未出上下控制线；图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个别外，其它点子排列无明线内点子除个别外，其它点子排列无明显缺陷。显缺陷。图中第图中第2至至6点的数据波动较大，点的数据波动较大，2、4、6点接近点接近2S，而，而RS图的图的3、5点已超出点已超出RS2S以外，有突发性排列的倾向，说以外，有突发性排列的倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。找原因，控制波动。131当当 时，时，CpK= 6S 1-KK 修正系数修正系数 K=2E/TE 绝对偏移量绝对偏移量 E= |- | 规格中心规格中心 =5本例本例 T132T 规格范围规格范围 T=TU-TL=5.30-4.70=0.60(本例本例)S 样本标准偏差样本标准偏差 S=0.10(本例数据计算而得本例数据计算而得)CpK= 6S 显示出颗粒装量差异全部到达内控标显示出颗粒装量差异全部到达内控标准的工序能力缺乏准的工序能