肺癌分子检测指南解读与临床应用NCCN指南解读

1、肺癌分子检测的指南解读及临床应用肺癌分子检测的指南解读及临床应用第一页，共22页。参考的指南与共识参考的指南与共识u以NCCN临床理论指南为主第二页，共22页。1：肺癌中推荐检测的基因有哪些，如何应用？肺癌中推荐检测的基因有哪些，如何应用？2：如何选择适宜的分子诊断平台？：如何选择适宜的分子诊断平台？解决临床问题：解决临床问题：3：样本要求血液样本的可行性？：样本要求血液样本的可行性？第三页，共22页。NCCN非小细胞肺癌非小细胞肺癌 基因检测工程基因检测工程项目项目推荐等级推荐等级适用人群适用人群临床应用药物临床应用药物意义意义EGFR1类推荐类推荐所有病理诊断为所有病理诊断为肺腺癌、含有腺

2、肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌成分和具有腺癌分化的癌分化的NSCLC患者；患者；无嗜烟者、小活无嗜烟者、小活检标本或混合组检标本或混合组织学类型的患者织学类型的患者.厄洛替尼（厄洛替尼（1类推荐）类推荐）阿法替尼（阿法替尼（1类推荐）类推荐）吉非替尼（吉非替尼（1类推荐）类推荐）敏感位点：敏感位点：19号外显子缺失、号外显子缺失、21号外显号外显子（子（L858R,L861）18号外显子（号外显子（G719X，G719)，20号外显子（号外显子（S768I）耐药位点：）耐药位点：20号外显子插入突变，号外显子插入突变，KRAS突变突变ALK1类推荐类推荐克唑替尼（克唑替尼（1类推荐）类推荐）色

3、瑞替尼（色瑞替尼（1类推荐）类推荐）ALK重排重排FISH阳性阳性ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排重排FISH阳性阳性PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1 IHC50%EGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进展临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.鳞状细胞癌EGFR变异率为2.7%， 不支持对所有肿瘤标本进展常规检测，但对于无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者

4、来说，NCCN主张进展基因检测。3.首先考虑活检样本，假如重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3. 假如活检T790M为阴性，考虑血液检测，假如血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进展基于组织的检测第四页，共22页。NCCN非小细胞肺癌临床理论指南非小细胞肺癌临床理论指南临床表现组织学分型检测检测结果转移性肺癌l用足够的组织进展分子检测确定组织学亚型如适宜可考虑再次活检l戒烟辅导l综合姑息治疗l 腺癌l大细胞癌l病理分型不明的NSCLCl鳞状细胞肺癌lEGFR突变检测1类lALK检测1类lROS1检测(2A)l以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进展l PD-L1检测l考虑行EGFR突变和

5、ALK检测，尤其针对不吸烟或活检标本较小或混合组织学类型的患者。l 考虑ROS1检测。l以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进展lPD-L1检测PDL1阳性阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知PDL1阳性阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进展临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，假如重复活检不可行，也可考虑血浆活检。第五页，共22页。非小细胞肺癌非小细胞

6、肺癌 其他基因变异其他基因变异基因改变（驱动事件）基因改变（驱动事件）在肺癌中可用的具有抗驱动事件活性的靶向在肺癌中可用的具有抗驱动事件活性的靶向药物药物BRAF V600E突变*非V600E突变的激酶活性以及对这些药物的反应多变威罗菲尼、 达拉菲尼 达拉菲尼+曲美替尼MET 高水平扩增或MET 14号外显子跳跃突变克唑替尼RET重排卡博替尼凡德他尼HER2突变曲妥珠单抗（2B）阿法替尼（2B）第六页，共22页。EGFR基因突变患者治疗策略基因突变患者治疗策略EGFR敏感位点突变l在一线化疗前前发现l在一线化疗时时出现l厄洛替尼1类*l或阿法替尼1类*l或吉非替尼1类*l完成或中断原方案的化疗

7、，包括维持治疗；l 开场厄洛替尼、或阿法替尼、或吉非替尼进展*体能状态0-4分第七页，共22页。 EGFR-TKI耐药后的基因检测耐药后的基因检测- EGFR T790M 检测检测进展无病症有病症T790M检测脑部全身孤立病灶多发病灶l考虑部分治疗lOsimertinib(T790M+)1类推荐l或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼l考虑部分治lOsimertinib(T790M+)1类推荐l或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼l 考虑部分治疗、或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼治疗l或使用多病灶的替代疗法T790M+T790M-Osimertinib奥希奥希替尼替尼l见一线治疗：非鳞

8、非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，l 或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。假如活检T790M为阴性，考虑血液检测;假如血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进展基于组织的检测;第八页，共22页。ALK重排阳性l在一线化疗前前发现l 在一线化疗期间期间出现l克唑替尼1类推荐*l色瑞替尼1类推荐l完成或中断原方案的化疗，包括维持治疗；l开场克唑替尼、色瑞替尼进展*体能状态0-4分ALK基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略第九页，共22页。进展无病症有病症脑部全身孤立病灶多发病灶l 考虑部分治疗l继续克唑替尼或色瑞替尼l或色瑞替尼* 或艾乐替尼l考虑部

9、分治疗l 继续克唑替尼或色瑞替尼l或色瑞替尼*或艾乐替尼l考虑部分治疗l继续克唑替尼或色瑞替尼l色瑞替尼或艾乐替尼l见多病灶的替代疗法：一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗ALK-TKI进展后的治疗策略进展后的治疗策略*假如之前未服用色瑞替尼 第十页，共22页。ROS1重排阳性l 克唑替尼进展l见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗NSCLC 24 25l 或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。ROS1基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略第十一页，共22页。PDL1表达阳性的治疗策略表达阳性的治疗策略PD-L1阳性阳性及

10、EGFR、ALK，ROS1阴性或未知lPembrolizumabl帕母单抗1类推荐进展l见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗NSCLC 24 25l PD-L1表达50%；一线Pembrolizumab帕母单抗治疗第十二页，共22页。腺癌、大细胞癌、不明类型腺癌、大细胞癌、不明类型NSCLC的治疗策略的治疗策略PS0-2系统治疗肿瘤反响评估PS 0-2PS 3-4系统性免疫抑制剂检查点首选纳武单抗或帕母单抗或阿特朱单抗1类或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期总计肿瘤反响

11、评估进展缓解或疾病稳定第十三页，共22页。PS0-2系统治疗肿瘤反响评估PS 0-2PS 3-4系统性免疫抑制剂检查点首选纳武单抗1类或帕母单抗1类或阿特朱单抗或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期总计肿瘤反响评估进展缓解或疾病稳定鳞癌的治疗策略鳞癌的治疗策略第十四页，共22页。NCCN 临床理论指南：非小细胞肺癌临床理论指南：非小细胞肺癌 2017v5 更新更新u 增加靶向药色瑞替尼增加靶向药色瑞替尼u 重排阳性一线化疗前发现：增加色瑞替尼作为重排阳性一线化疗前发现：增加色瑞替尼作为 一类治

12、疗选择一类治疗选择u 重排阳性一线化疗期间发现：完成方案的化疗，包括维持治疗；或中断化疗，开场使用克唑替尼或色瑞替尼重排阳性一线化疗期间发现：完成方案的化疗，包括维持治疗；或中断化疗，开场使用克唑替尼或色瑞替尼u 3. ALK-TKI进展后：对无病症、脑部或系统单病灶：假如之前未服用色瑞替尼，可选用色瑞替尼进展后：对无病症、脑部或系统单病灶：假如之前未服用色瑞替尼，可选用色瑞替尼第十五页，共22页。如何选择适宜的分子诊断平台？如何选择适宜的分子诊断平台？?液体活检：标准与精准同行?u 共识三：检测的、单个临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐ARMS 方法；检测的、多个平行临床可药物抑制的靶点

13、，液体活检技术推荐NGS 方法。u 共识四：用于发现未知基因，探究疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS。u 共识六：NGS 用于临床研究，需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系，以患者利益为至上第十六页，共22页。如何选择适宜的分子诊断平台？如何选择适宜的分子诊断平台？第十七页，共22页。NCCN非小细胞肺癌非小细胞肺癌 基因检测工程基因检测工程项目项目推荐等级推荐等级适用人群适用人群临床应用药物临床应用药物意义意义EGFR1类推荐类推荐所有病理诊断为所有病理诊断为肺腺癌、含有腺肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌成分和具有腺癌分化的癌分化的NSCLC患者；患者；无嗜

14、烟者、小活无嗜烟者、小活检标本或混合组检标本或混合组织学类型的患者织学类型的患者.厄洛替尼（厄洛替尼（1类推荐）类推荐）阿法替尼（阿法替尼（1类推荐）类推荐）吉非替尼（吉非替尼（1类推荐）类推荐）敏感位点：敏感位点：19号外显子缺失、号外显子缺失、21号外显号外显子（子（L858R,L861）18号外显子（号外显子（G719X，G719)，20号外显子（号外显子（S768I）耐药位点：）耐药位点：20号外显子插入突变，号外显子插入突变，KRAS突变突变ALK1类推荐类推荐克唑替尼（克唑替尼（1类推荐）类推荐）色瑞替尼（色瑞替尼（1类推荐）类推荐）ALK重排重排FISH阳性阳性ROS12A推荐克

15、唑替尼（2A推荐）ROS1重排重排FISH阳性阳性PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1 IHC50%EGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进展临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，假如重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3. 假如活检T790M为阴性，考虑血液检测，假如血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进展基于组织的检测第十八页，共22页。外周血外周血EGFR

16、检测检测第十九页，共22页。血检的意义之一：一致性高，可作为组织学的补充血检的意义之一：一致性高，可作为组织学的补充Bai, et al. JCO 2009Bai, et al. JCO 2009* *以组织标本检测为金标准，血浆检测的：以组织标本检测为金标准，血浆检测的：敏感性敏感性81.8%(63/77)81.8%(63/77)特异性特异性89.5%(137/153)89.5%(137/153)一致性一致性87.0%(200/230)87.0%(200/230)*DHPLC (denaturing high-performance liquid chromatography)=*变性高效液

17、相色谱法Bai H, et al. J Clin Oncol ; 27:2653-2659.Mok, et al, CCR,EGFR活化突活化突变变pEGFR M+ (血浆血浆)pEGFR M- (血浆血浆)tEGFR M+ (肿瘤)69tEGFR M- (肿瘤)5总计74l FAST ACT2FAST ACT2研究：基于肿瘤组织研究：基于肿瘤组织/ /血浆血浆cfDNAcfDNA检测的一致性评估检测的一致性评估敏感性敏感性77%(69/90)77%(69/90)特异性特异性96%(129/134)96%(129/134)一致性一致性88% (198/224)88% (198/224)第二十页，共22页。标本标准要求标本标准要求样本类型样本要求胸腹水采集胸腹水留取中段50ml，EDTA抗凝。另附一管5ml E