(打印) 第十三章 心脏疾病药物和血脂调节药(药学专业)

1、心脏疾病药物和血脂调节药心脏疾病药物和血脂调节药Drug Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators第十三章第十三章318页页1 1、熟悉强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药及血、熟悉强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药及血脂调节药的类型和作用机理脂调节药的类型和作用机理, ,了解他汀类药物的构了解他汀类药物的构效关系。效关系。2 2、掌握氯贝丁酯、吉非贝齐、美西律、普罗帕酮、掌握氯贝丁酯、吉非贝齐、美西律、普罗帕酮、索他洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、理索他洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、理化性质及临床用途；化性质及临

2、床用途；3 3、熟悉氨力农、米力农、奎尼丁、胺碘酮、洛伐、熟悉氨力农、米力农、奎尼丁、胺碘酮、洛伐他汀、氟伐他汀的结构和临床用途；他汀、氟伐他汀的结构和临床用途； 4 4、掌握吉非贝齐的合成。、掌握吉非贝齐的合成。本章学习要求本章学习要求 强心药物强心药物第一节第一节Cardiac agents318页页u强心药是可以加强心肌收缩力的药物，强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。又称为正性肌力药。u强心药可分为如下四类：强心药可分为如下四类：u强心苷类强心苷类u-受体激动剂受体激动剂u磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 u钙敏化药钙敏化药318页页一、一、 强心苷类强心苷类 Card

3、iac Glycosidesu选择性地作用于心脏，增强衰竭心脏的收缩选择性地作用于心脏，增强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量。力，增加心输出量。u能抑制能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止酶，阻止Na+主动泵出膜主动泵出膜外，细胞内的外，细胞内的Na+浓度增加，兴奋浓度增加，兴奋Na+-Ca2+交换交换系统，促进系统，促进Na+外流和外流和Ca2+内流，内流， 细胞内的细胞内的Ca2+浓度增加，心肌收缩力增强。浓度增加，心肌收缩力增强。319页页CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH31712地高辛地高辛 Digoxinu起效快，起效快，iviv后后5 530

4、30分钟起效，可在紧急分钟起效，可在紧急情况下使用。情况下使用。u作用时间较短，毒性反应易于控制。作用时间较短，毒性反应易于控制。u主要用于治疗急、慢性心力衰竭。主要用于治疗急、慢性心力衰竭。 321页页u强心苷类的安全范围小（强心苷类的安全范围小（ED50和和LD50接接近），临床应用受限制。近），临床应用受限制。u 为了降低毒副作用，易合成数千种强心为了降低毒副作用，易合成数千种强心苷类似物，但未发现理想药物。苷类似物，但未发现理想药物。u目前临床用药仍以天然强心苷类为主。目前临床用药仍以天然强心苷类为主。 二、二、 -受体激动剂受体激动剂- adrenergic agonistsu兴奋兴

5、奋1受体可间接激活腺苷环化酶，使受体可间接激活腺苷环化酶，使ATP转化为转化为c AMP，提高，提高c AMP的水平，的水平，促进促进Ca2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。收缩力。u治疗治疗CHF的的1受体激动剂多为多巴胺衍受体激动剂多为多巴胺衍生物。生物。 321页页HOHOHNCH3OH*多巴酚丁胺多巴酚丁胺Dobutamine u为选择性为选择性1受体激动剂，可增加心肌收受体激动剂，可增加心肌收缩力和心搏量。缩力和心搏量。u临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及术后低血压，术后低血压，作用时间短，口服无效。作用时间短，口服无

6、效。P247三、磷酸二酯酶抑制剂三、磷酸二酯酶抑制剂Phosphodiesterase inhibitorsu能选择性地抑制心肌细胞中的能选择性地抑制心肌细胞中的PDE，使，使cAMP降解为降解为5-AMP的过程受阻，细胞内的过程受阻，细胞内的的c AMP的含量增加，细胞内的的含量增加，细胞内的Ca2+浓度增浓度增加，从而增强心肌收缩力。加，从而增强心肌收缩力。PDE I323页页HNNOH2N 氨力农氨力农Amirinoneu副作用较多，如血小板减少、肝酶异常、副作用较多，如血小板减少、肝酶异常、心律失常及严重低血压等，不宜长期用药。心律失常及严重低血压等，不宜长期用药。u仅限于洋地黄等药物

7、治疗无效的住院患者仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗心衰时短期治疗 。323页页HNNONCCH3 米力农米力农Milrinoneu强心活性为氨力农的强心活性为氨力农的1020倍，不良反应倍，不良反应减少，且口服有效。减少，且口服有效。u仍有致心律失常的潜在危险。仍有致心律失常的潜在危险。 323页页第二节第二节 抗心律失常药物抗心律失常药物 Antiarrhythmic Drugs 324页页抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类 uI类：钠通道阻滞剂（类：钠通道阻滞剂（IA、IB、IC）u类：类：受体阻断剂受体阻断剂uIII类：钾通道阻滞剂（延长动作电位类：钾通道阻滞剂（延长

8、动作电位时程药物）时程药物）u类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂325页页I IA A类抗心律失常药物类抗心律失常药物 NH2CHHOHH3CON* 奎尼丁奎尼丁Quinidineu金鸡纳树皮中的生物碱之一（金鸡纳树皮中的生物碱之一（8R,9S)，是，是奎宁（奎宁（8S, 9R）的非对映体。）的非对映体。u 最早用于临床的抗心律失常药，用于治疗最早用于临床的抗心律失常药，用于治疗心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动。但心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动。但大量服用可发生蓄积中毒。大量服用可发生蓄积中毒。 326页页 普鲁卡因胺普鲁卡因胺ProcainamideH2NNHNC2H5OC2H5u为普鲁

9、卡因的电子等排体。为普鲁卡因的电子等排体。u作用与奎尼丁相似，对房性早搏、阵发性作用与奎尼丁相似，对房性早搏、阵发性房性心动过速及心房纤颤等的疗效较高。房性心动过速及心房纤颤等的疗效较高。u既可口服也可注射给药。既可口服也可注射给药。 325页页I IB B类抗心律失常药物类抗心律失常药物 H3CCH3HNNCH3CH3O利多卡因利多卡因Lidocaine u为局麻型抗心律失常药。为局麻型抗心律失常药。u广泛用于各种室性心律失常，安全有效。广泛用于各种室性心律失常，安全有效。u口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。药。 327页页CH3CH3OCH3NH2

10、 美西律美西律Meixletineu为局麻型抗心律失常药。为局麻型抗心律失常药。u作用与利多卡因相似，可用于各种室性作用与利多卡因相似，可用于各种室性心律失常。心律失常。u可口服，吸收完全。可口服，吸收完全。 327页页IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 CF2CF3CF2CF3NHHNO 氟卡尼氟卡尼Flecainideu为广谱的抗心律失常药，用于抑制和控制室性为广谱的抗心律失常药，用于抑制和控制室性和室上性心律失常，对房性心律过速也有效。和室上性心律失常，对房性心律过速也有效。u口服后能迅速吸收，生物利用度高达口服后能迅速吸收，生物利用度高达8590%。 u有致心律失常作用，可明显增加心

11、肌梗阻病人有致心律失常作用，可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。的死亡率。 329页页 普罗帕酮普罗帕酮PropafenoneONHOOHCH3*u对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，还有一定程度的作用，还有一定程度的受体阻滞活性和钙受体阻滞活性和钙拮抗活性。拮抗活性。u适用于室性和室上性心律失常。适用于室性和室上性心律失常。328页页钾通道阻断剂（钾通道阻断剂（ III类）类） OCH3OIIONCH3CH3 胺碘酮胺碘酮Amiodarone u20世纪世纪60年代用于治年代用于治疗心绞痛，疗心绞痛，70年代用于年代用于治疗心律失常，为广谱治疗心律失常，

12、为广谱抗心律失常药物。抗心律失常药物。u 作用持久，安全。作用持久，安全。u因含碘，久用可影响因含碘，久用可影响甲状腺功能。甲状腺功能。331页页第三节第三节 抗心绞痛药物抗心绞痛药物 Antianginal Drugs333页页抗心绞痛药物的分类抗心绞痛药物的分类 u硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类u钙拮抗剂钙拮抗剂u受体阻断剂受体阻断剂u其他类其他类 333页页O2NOONO2ONO2 硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerinu冠心病人的必备药品。冠心病人的必备药品。u 通过舌下含服给药，可避免首过效应。通过舌下含服给药，可避免首过效应。u 立即（立即（12 min）起效，用于心绞痛

13、发作）起效，用于心绞痛发作时的急救，缓解症状。时的急救，缓解症状。u 持续时间约持续时间约 0.5 小时。小时。335页页硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类OOO2NOONO2HH 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrateu口服生物利用度仅为口服生物利用度仅为3%，舌下含服给药。，舌下含服给药。u15分钟起效，可维持分钟起效，可维持5小时左右。小时左右。u为长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛、为长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防。冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防。 335页页血脂调节药血脂调节药Plasma Lipids Regul

14、ators第四节第四节336页页降血脂药的分类降血脂药的分类u烟酸类烟酸类 u苯氧乙酸类苯氧乙酸类u羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂u其它类其它类 一、烟酸类一、烟酸类NOHO 烟酸烟酸 Nicotinic acidu主要降低甘油三酯和主要降低甘油三酯和VLDL的水平，临床的水平，临床上用于高血脂症的治疗上用于高血脂症的治疗 。u具有面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适等具有面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适等副作用。副作用。 352页页 烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯Inositol nicotinate烟酸戊四醇酯烟酸戊四醇酯 Niceritrol ORORORORROROROROORORN

15、OR=为前药，进入体内分解释放出烟酸而发为前药，进入体内分解释放出烟酸而发挥活性，可克服烟酸的副作用。挥活性，可克服烟酸的副作用。 352页页NNOHOH3CO阿西莫司阿西莫司Acipimox降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用。未见烟酸的副作用。352页页ClOOCH3H3C CH3O氯贝丁酯氯贝丁酯Clofibrateu主要降低甘油三酯和主要降低甘油三酯和VLDL。u为前体药物，在体内经脂酶水解为氯贝酸为前体药物，在体内经脂酶水解为氯贝酸而产生作用。而产生作用。u 缺点：有异味、胃肠道刺激大。缺点：有异味、胃肠道刺激大。350页页二、苯氧

16、乙酸类二、苯氧乙酸类OOCH3H3COClCH3 苄氯贝特苄氯贝特BeclobrateOOCH3CH3H3COClOCH3 非诺贝特非诺贝特Fenofibrateu结构与甲状腺素相类似，竞争性地与白蛋白结结构与甲状腺素相类似，竞争性地与白蛋白结合，释放出甲状腺素，促进胆固醇的分解，使合，释放出甲状腺素，促进胆固醇的分解，使VLDL和和LDL降低，并使降低，并使HDL升高。升高。u 苯环数目增加，亲脂性增加，活性增加。苯环数目增加，亲脂性增加，活性增加。 348页页CH3CH3OOHH3CCH3O 吉非贝齐吉非贝齐Gemfibrozil u近年来出现的最引人注目的降血脂药物之近年来出现的最引人注

17、目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。u能显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降能显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低低VLDL，可提高，可提高HDL。 351页页34吉非贝齐的合成吉非贝齐的合成CH3CH3OBr+H3COCH3OCH3OOCH3CH3OOHH3CCH3OHClCH3CH2ONaCH3CH3OCO2CH2CH3H3CCO2CH2CH3NaOHHClCH3CH3OOHCH3OCH3ICH3CH2ONaCH3CH3OONaH3CCH3O苯氧乙酸类降血脂药物的构苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系效关系芳香环 - O - 空间连接链 H3CH3C

18、OROu异丁酸结构是这类药物产生活性的重要基异丁酸结构是这类药物产生活性的重要基团，其羧基既可以游离的形式存在，也可以团，其羧基既可以游离的形式存在，也可以酯的形式存在。酯的形式存在。 349页页u芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势。的趋势。u芳基的对位往往有氯原子取代，其作用是为了芳基的对位往往有氯原子取代，其作用是为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。若以烷基、防止和减慢羟基化，而延长作用时间。若以烷基、烷氧基或三氟甲基置换，基本不影响其降血脂活烷氧基或三

19、氟甲基置换，基本不影响其降血脂活性。性。u在在-C上再引入芳基或芳氧基，能显著降低甘上再引入芳基或芳氧基，能显著降低甘油三酯的水平。油三酯的水平。u以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。作用。三、羟甲戊二酰辅酶三、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶还原酶抑制剂抑制剂 3-Hydroxy-3-methylglutary CoA Reductase Inhibitor HMG-CoA Reductase Inhibitor-vastatin -他汀他汀 340页页OOH3CHCH3H3COHOHCH3O 洛伐他汀洛伐他汀Lovastatinu从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到，1987年年美国上市的的第一个美国上市的的第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。u 对原发性高胆固醇血症具有